Once-weekly insulin ICODEC versus once-daily insulin Degludec as part of a basal-bolus regimen in individuals with type 1 diabetes (ONWARDS 6): a phase 3a, randomised, open-label, treat-to-target trial

 David Russell-Jones, Tetsuya Babazono, Roman Cailleteau, Susanne Engberg, Concetta Irace, Maiken Ina Siegismund Kjaersgaard, Chantal Mathieu, Julio Rosenstock, Vincent Woo, David C Klonof

Lancet 2023, 402(10413):1636-1647.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02179-7/fulltext

Múltiplas injeções diárias de insulina ainda são o esquema de tratamento para diabetes tipo 1 (DM1) mais utilizado no mundo. Nos últimos anos, o tratamento para DM1 tem evoluído com o advento de insulinas de longa ação, como glargina e degludeca, e análogos de ação rápida. Mais recentemente, insulinas de muito longa ação vêm sendo desenvolvidas com o intuito de reduzir a frequência das injeções de insulina basal, aliviando, assim, a sobrecarga ao tratamento e melhorando controle glicêmico e risco de cetoacidose diabética.A ICODEC é um análogo de insulina basal em desenvolvimento que, devido ao longo tempo de meia-vida, pode ser administrado uma vez por semana em pacientes com DM2 e DM1. 

A eficácia e segurança do vem sendo avaliadas pelo programa de estudos clínicos ONWARDS. O estudo ONWARDS 6 é o primeiro ensaio de fase 3 a investigar a eficácia e segurança da ICODEC administrada uma vez por semana em comparação com a insulina degludeca administrada uma vez por dia, ambas em combinação com insulina aspart às refeições, em indivíduos com DM1. Trata-se de um ensaio clínico randomizado de não inferioridade, multicêntrico em 99 locais em 12 países, controlado por agente ativo (ICODEC x degludeca), com seguimento de 52 semanas. 

Foram incluídos pacientes com diagnóstico de DM1, maiores de 18 anos, em tratamento com insulina basal e bolus por pelo menos um ano e com HBA1c menor de 10%. Pacientes gestantes, uso de demais medicações que pudessem interferir no controle glicêmico como corticóide, história de AVC, IAM ou angina nos últimos 180 dias e demais doenças crônicas foram excluídos. Os participantes foram randomizados na proporção de 1:1 para grupo de ICODEC + insulina asparte ou degludeca + asparte. Nem os participantes nem os investigadores estavam cegados para o tratamento do ensaio devido ao número de canetas de injeção necessárias para o mascaramento. As doses de insulina basal, assim como os ajustes de insulina rápida, foram realizados de acordo com o protocolo do estudo e o acompanhamento da glicemia foi realizado com aferição de glicemia capilar 4 vezes ao dia. Apesar de todos os pacientes terem recebido sensores de glicose intersticial, as medições das mesmas não foram utilizadas para ajustes de doses e sim a medidas de automonitoramento. 

O desfecho primário do estudo foi a mudança na hemoglobina glicada entre o baseline e a semana 26. Desfechos secundários incluíram a HbA1c na semana 52; mudança da glicemia jejum na sem 26; tempo dentro do alvo [70–180 mg/dL] entre as semanas 22 e 26 e grau de satisfação ao tratamento. Medidas de segurança e eficácia realizadas nas semanas 52. Ao todo, 582 pacientes foram randomicamente designados para receber ICODEC (n=290) ou degludeca (n=292). A idade média da população foi de 44 anos, predominantemente de etnia branca (58%), com tempo de diabetes de cerca de 20 anos em ambos os grupos, e uma média de peso de 77 Kg (IMC médio de 26). Não houve diferença entre os grupos dentre as características iniciais. Na semana 26, a partir dos valores iniciais de 7,59% (ICODEC) e 7,63% (degludeca) para HbA1c, as mudanças médias estimadas foram de -0,47 pontos percentuais e -0,51 pontos percentuais, respectivamente (diferença de tratamento estimada 0,05 pontos percentuais [IC 95% -0,13 a 0,23]), confirmando a não inferioridade do ICODEC em relação ao Degludeca (P=0,0065). A mudança em relação a glicemia de jejum no grupo ICODEC foi maior tanto na semana 26 quanto na semana 52 (-33,66 x -15, 08; P=0,0003 e -33,81 x -10,46; P<0,0001, respectivamente).

Quanto aos demais desfechos analisados, a taxa global de hipoglicemia clinicamente significativa ou grave combinada foi maior com ICODEC em comparação com o degludeca (19,9 vs 10,4 eventos por paciente-ano de exposição; taxa de risco estimada 1,9 [IC 95% 1,5 a 2,3]; P<0,0001) tanto na semana 26 quanto na semana 52. No entanto, o tempo no alvo (glicemia entre 70 - 180 mg/dL) em ambos grupos foi semelhante, em torno de 60%, assim como o tempo acima (>180 mg/dL), que variou entre 37% a 39%. O tempo em hipoglicemia, apesar dos dados de maior prevalência de hipoglicemias relatado previamente, foi inferior aos estudos prévios, com média  de 1% no grupo ICODEC e 0,7% no grupo degludeca entre as semanas 22 - 26, e 0,8% e 0,8% entre as semanas 48 - 52. 

 As doses totais de insulina foram semelhantes entre os grupos ao final do estudo, no entanto, o grupo com ICODEC apresentou uma média de dose de insulina basal mais elevada e uma menor média de dose de insulina bolus em relação à Degludeca. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos, com taxa de eventos adversos graves de 8% dentre os participantes que receberam ICODEC e 7% nos que receberam degludeca. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A indústria farmacêutica que produz a ICODEC teve papel no desenho e condução do estudo, assim como na coleta de dados, na gestão de dados, na análise de dados e na interpretação de dados, preparação, revisão e aprovação do artigo;

• A população do estudo com controle relativamente bom, afetando a validade externa. 

Pílula do Clube: o uso semanal da ICODEC demonstrou não inferioridade em relação à redução de HbA1c em comparação com o uso diário da degludeca em pacientes com DM1, porém esteve associado a maior risco de hipoglicemia grave e clinicamente significativa. 

Discutido no Clube de Revista 13/11/2023.

Assessing the Causal Role of Sleep Traits on Glycated Hemoglobin: A Mendelian Randomization Study

 Junxi Liu, Rebecca C. Richmond, Jack Bowden, Ciarrah Barry, Hassan S. Dashti, Iyas Daghlas, Jacqueline M. Lane, Samuel E. Jones, Andrew R. Wood, Timothy M. Frayling, Alison K. Wright, Matthew J. Carr, Simon G. Anderson, Richard A. Emsley, David W. Ray, Michael N. Weedon, Richa Saxena, Deborah A. Lawlor, Martin K. Rutter. 

Diabetes Care. 2022 Apr 1;45(4):772-781.

https://diabetesjournals.org/care/article/45/4/772/144928/Assessing-the-Causal-Role-of-Sleep-Traits-on

Pesquisas observacionais indicaram conexão entre distúrbios do sono e aumento do risco de diabetes, sem conclusão quanto à relação causal entre ambos. Os autores utilizam técnica chamada “Randomização Mendeliana”, uma abordagem estatística para tentativa de inferência de causalidade a partir de dados observacionais. O princípio deste tipo de análise envolve comparar variantes genéticas relacionadas com uma exposição (distúrbios do sono) com um desfecho de interesse (glicemia e HbA1c). Como o genoma é “randomizado” para um indivíduo durante a concepção, não há risco de viés de confusão ou causalidade reversa. 

Ao considerar informações de grandes bancos de dados genéticos do Reino Unido, os autores encontram uma associação consistente entre sintomas frequentes de insônia e níveis mais elevados de HbA1c, mas pouca robustez de associação entre outros distúrbios do sono e HbA1c. Ao contrastar 1SMR (que compara os dados genéticos de exposição com dados fenotípicos de desfecho medidos na mesma população) com 2SMR (que usa escores poligênicos derivados de uma população para prever desfechos em outra população independente), não foram encontrados indícios de causalidade reversa

Limitações citadas no artigo incluíram o possível impacto de pleiotropia horizontal (variantes genéticas que influenciam mais de um traço fenotípico), como genes que influenciam IMC ou apneia do sono, o possível viés de seleção ao considerar dados genéticos da população do Reino Unido, que pode não ser generalizável para outras populações, e ao viés induzido por medida de distúrbios de sono por autorrelato. Pontos discutidos no Clube incluíram:

• A dificuldade de avaliar a qualidade metodológica de artigos de randomização mendeliana, devido à falta de familiaridade com a metodologia;

• Dificuldade de estimar o impacto clínico do resultado encontrado em termos práticos;

• O considerável tempo necessário até que análises semelhantes possam ser feitas para população brasileira, devido à ausência de dados primários para nossa população.

Pílula do Clube: sintomas frequentes de insônia podem ser um fator direto relacionado a aumentos de HbA1c, mas a dimensão desta contribuição é difícil de estimar. 

Discutido no Clube de Revista de 25/09/2023.

Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin

 Julio Rosenstock, Stephen C. Bain, Amoolya Gowda, Esteban Jódar, Bo Liang, Ildiko Lingvay, Tomoyuki Nishida, Roberto Trevisan, and Ofri Mosenzon, for the ONWARDS 1 Trial Investigators*

N Engl J Med 2023; 389:297-308

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303208

O tratamento do diabetes tipo 2 (DM2) é desafiador e exige uma abordagem escalonada e personalizada. Embora as terapias baseadas em incretinas tenham se tornado uma opção de primeira linha para muitos pacientes, a administração de insulina basal ainda desempenha um papel importante no controle glicêmico. No entanto, as preocupações em relação às injeções diárias e à possibilidade de redução da adesão ao tratamento podem prejudicar os resultados. Pacientes geralmente preferem menos injeções, e os benefícios de reduzir a frequência das injeções são apoiados por evidências clínicas com agonistas do GLP-1 semanal. Baseado nisso, foi proposta a criação da insulina icodec, uma forma de insulina com aplicação semanal e que se destaca como uma possível alternativa promissora. 

O estudo ONWARDS 1 foi um ensaio clínico randomizado, de fase 3, aberto, de não inferioridade e conduzido em 143 centros de 12 países. O estudo apresentou duração de 78 semanas, sendo 52 semanas de fase inicial após randomizado para avaliar os desfechos primário e secundários e mais 26 semanas para avaliação da segurança. Teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da insulina icodec administrada uma vez por semana em comparação com a insulina glargina U100 administrada uma vez ao dia em adultos com DM2 sem uso prévio de insulina.  

Os critérios de inclusão para o estudo foram: idade igual ou superior a 18 anos, diagnóstico de DM2 há pelo menos 6 meses, níveis de HbA1c entre 7% e 11%, ausência de uso prévio de insulina, com exceção de tratamentos curtos de até 14 semanas ou uso prévio para diabetes gestacional, IMC igual ou inferior a 40 e doses estáveis de outros medicamentos antidiabéticos por pelo menos 90 dias antes da inclusão no estudo. Já os critérios de exclusão abrangiam a presença de episódios de cetoacidose diabética nos últimos 90 dias, histórico recente de infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização devido à angina instável ou ataque isquêmico transitório nos últimos 180 dias, insuficiência cardíaca de classe funcional NYHA 4, uso de corticosteroides, hormônios tireoidianos ou tratamento com orlistat, bem como retinopatia diabética grave.

No início do estudo, cada paciente recebia um glicosímetro e fitas para aferição de glicemia capilar, além de um aparelho de monitorização contínua de glicose (DexCom G6), cegado para o paciente e para os médicos e inserido apenas entre as semanas 48 e 52. 

Os participantes foram randomizados 1:1 e a dose de insulina conforme um protocolo estabelecido pelos investigadores. Os médicos entravam em contato com os pacientes por meio de ligação telefônica ou então por meio de visita presencial. O ajuste da insulina era feito com base em três medições de glicemia de jejum, duas dos dias anteriores à avaliação e uma que era coleta no dia da visita. O desfecho primário foi estabelecido como a redução absoluta na HbA1c na 52ª semana de acompanhamento. Já o desfecho secundário foi caracterizado como o tempo no alvo da faixa glicêmica (70-180 mg/dL ao longo do dia). Além disso, avaliaram-se também desfechos de segurança, que incluíram episódios de hipoglicemia e mudança de peso corporal. O estudo foi financiado pela Novo Nordisk, com os investigadoresresponsáveis pela condução do ensaio e interpretação dos resultados.

Durante o período de triagem de novembro de 2020 a dezembro de 2022, 1192 pessoas foram avaliadas, das quais 176 (14,8%) foram excluídas na triagem e 32 desistiram antes da randomização. Um total de 492 indivíduos foram aleatoriamente designados para cada grupo do estudo. Dos 984 participantes que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo, 954 (97,0%) concluíram a visita da semana 52 sem descontinuar o tratamento. A redução média da HbA1c foi de -1,55 pontos com a insulina icodec e de -1,35 pontos com a insulina glargina, com diferença de tratamento estimada de -0,19 pontos percentuais, confirmando a não inferioridade da icodec em relação à glargina. Além disso, conforme protocolo do estudo de avaliar a superidade da icodec – caso houvesse confirmação primeiro da hipótese de não inferioridade, os resultados obtidos forneceram poder estatístico (p = 0.02) para superioridade da icodec.

Em relação aos demais desfechos, os participantes que receberam icodec passaram mais tempo no alvo glicêmico do que aqueles que receberam glargina. Quanto à segurança, não houve diferença significativa nas taxas de hipoglicemia clinicamente significativa entre os grupos, e ambos os tratamentos foram geralmente bem tolerados, com taxas de eventos adversos semelhantes.

Pontos Fortes do Estudo:

• Coorte multicêntrica e multinacional, proporcionando melhor validade externa

• Continuação do tratamento com outros antidiabéticos, simulando melhor os cenários reais de tratamentos dos pacientes DM2

• Duração do estudo, permitindo avaliação adequada do controle glicêmico e também da segurança dos tratamentos

Limitações do Estudo:

• A ausência de um design duplo-cego e duplo-placebo, cuja escolha foi proposta pelos autores como forma de tentar minimziar o número de aplicações nos pacientes e manter a adesão acima do esperado.

• A interrupção da monitorização contínua da glicose após períodos específicos e a incapacidade de usar medidas de glicose para ajustar a dose de insulina, o que poderia ter reduzido ainda mais a ocorrência de hipoglicemia, embora a taxa de eventos tenha sido bem baixa.

Pílula do Clube: apesar das limitações apontadas, os resultados do estudo nos mostram que a principal conclusão é de que a insulina icodec não é inferior à insulina glargina no controle glicêmico de pacientes DM2 sem uso prévio de insulina. A superioridade encontrada pelos autores é questionável e novos estudos são necessários para melhor avaliar a duração da insulina icodec e a eficácia em cenários reais.

Discutido no Clube de Revista de 28/08/2023.

Trial of Hybrid Closed-Loop Control in Young Children with Type 1 Diabetes

 R. Paul Wadwa, Zachariah W. Reed, Bruce A. Buckingham, Mark D. DeBoer, Laya Ekhlaspour, Gregory P. Forlenza, Melissa Schoelwer, John Lum, Craig Kollman, Roy W. Beck, and Marc D. Breton, for the PEDAP Trial Study Group*

N Engl J Med 2023, 388(11):991-1001.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2210834

O tratamento do Diabetes Tipo 1 (DM1) em crianças pequenas é afetado por peculiaridades da faixa-etária: pré-escolares caracteristicamente apresentam ingesta alimentar imprevisível, além de níveis oscilantes de atividade física e predisposição à quadros infecciosos virais recorrentes, fatores estes que tornam a obtenção de controle glicêmico satisfatório desafiadora. 

As tecnologias no tratamento do diabetes como a monitorização contínua de glicose (Continuous glucose monitoring - CGM) e os sistemas de infusão de insulina têm tornado o controle glicêmico do pré escolar um objetivo mais próximo da realidade. Os sistemas de infusão de insulina híbridos em alça fechada (Closed loop systems - CLS) - o “pâncreas artificial” - já utilizados em adultos há vários anos parecem uma alternativa natural ao tratamento do diabetes em crianças, no entanto, há pouca literatura relatando os efeitos de CLS em população abaixo de 6 anos e poucos sistemas de infusão aprovados nesta faixa etária. 

O estudo em questão - multicêntrico, aberto, randomizado e controlado - abordou o uso do CLS  t:slim X2™ Insulin Pump with Control-IQ™ Technology associado ao CGM Dexcom G6 em uma população de crianças estadunidenses entre 2 e 6 anos entre abril de 2021 e janeiro de 2023. O CLS em questão realiza correção de insulina basal automatizada a cada 5 minutos e aplica bolus de refeição conforme os carboidratos informados pelo paciente ou cuidador e já é utilizado comercialmente em crianças acima de 6 anos. Foram fornecidos CGM para os dois grupos, mas apenas o grupo intervenção teve acesso ao CLS. 

Foram incluídas crianças de 2-6 anos de idade, sem experiência com CLS (poderiam usar outros tipos de sistemas de infusão de insulina), com mais de 6 meses de diagnóstico, com peso maior do que 9,6 kg, que usassem mais de 5 ui de insulina ao dia e que já fizessem contagem de carboidratos. Foram excluídas crianças que usassem outras drogas hipoglicemiantes, com hipoglicemias graves há menos de 3 meses, que tivessem tido cetoacidose recente não explicada por doença/diagnóstico/falha no dispositivo de infusão de insulina e com morbidades que afetassem a interpretação da hemoglobina glicada ou das variações glicêmicas. 

O desfecho primário  escolhido foi aumento do tempo no alvo (Time in Range - TIR) no grupo CLS versus grupo tratamento padrão (Standart care - SC). Foram analisadas também variação na hemoglobina glicada e tempo em diferentes faixas glicêmicas. Para isso, os participantes foram avaliados por um período de 13 semanas nos quais houveram 4 visitas (virtuais ou presenciais, contato com a visita de randomização) e 2 contatos telefônicos. Calculou-se uma amostra de 90 pessoas para detectar uma diferença de 7,5% em TIR. A randomização escolhida foi de 2:1 CLS:SC.

Ambos os grupos receberam treinamento sobre o uso do CGM, contagem de carboidratos e manejo de hipo e hiperglicemia na randomização. 102 pacientes foram incluídos no estudo, e todos eles foram incluídos na análise final - análise por intenção de tratar, houve perda de 3 pacientes, todos no grupo CLS. Os participantes poderiam buscar os pesquisadores para contatos não agendados caso intercorrências ou dúvidas técnicas. 

Em função da pandemia Covid-19, a maior parte das visitas foram realizadas virtualmente (mais de 90% em ambos os grupos). Houve um ganho de 12,4% ou 3 horas diárias em TIR no grupo CLS vs SC (p<0,001), efeito esse mantido em diversas análises de sensibilidade. O período da madrugada teve uma diferença mais marcante entre os grupos - o grupo CLS se manteve no TIR, em média 74% do tempo, enquanto que o grupo SC manteve-se dentro do alvo 56% do tempo. Houve uma diferença significativa de glicada entre os grupos ao final do estudo 7,0% CLS vs 7,5% SC (p<0,01) e 48% dos pacientes do grupo CLS atingiram hemoglobina glicada <7%, o que ocorreu em 30% do grupo SC. Não houve diferença em hipoglicemias entre os grupo. Os maiores beneficiados em termos de ganho em controle foram os participantes com maiores glicadas - queda em 1,5% na hemoglobina glicada. O efeito na melhora do controle glicêmico foi rápido - a partir da primeira semana - e perdurou durante todo o período do estudo. Os achados foram semelhantes aos de estudos em populações adultas.

O grupo CLS registrou mais eventos adversos (68 CLS vs 34 SC p<0,001), possivelmente relacionados ao início do uso de uma nova abordagem terapêutica - foi registrado um único episódio de cetoacidose relacionado à falha no dispositivo CLS. Houve mais eventos adversos do que o esperado, o que os pesquisadores atribuem às limitações do treinamento virtual. Foram discutidos os seguintes aspectos durante o Clube de Revista:

• O ensaio clínico tem boa qualidade metodológica, porém, a importância da participação da indústria na redação do manuscrito é minimizada no texto. Ainda, é descrito que a fonte principal de financiamento do estudo é o National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, embora seja possível que o fornecimento dos CLS e CGM deva representar em conjunto uma parcela grande dos recursos financeiros alocados ao experimento;

• O não cegamento da intervenção é compreensível, dado a característica da intervenção;

• A população em estudo era diferenciada - tanto economicamente, com uma renda familiar acima da média norte-americana quanto em termos de controle de diabetes, a média de hemoglocina glicada na inclusão do estudo era de 7,6%. Os possíveis efeitos em nossa população com menos recursos financeiros e com pior controle do diabetes é de difícil projeção;

• Os pesquisadores poderiam ter incluído análises de qualidade de vida das crianças e das famílias como desfecho secundário, uma vez que o uso de CLS tem o potencial de facilitar o dia-a-dia do pré-escolar com diabetes tipo 1.

 

Pílula do Clube: efeitos positivos do uso de CLS em crianças não foram estudados a médio ou a longo prazo. Não se sabe se os efeitos positivos do controle glicêmico perduram para além dos primeiros meses de tratamento, e, pelo fato de ser uma tecnologia  recente, não há dados sobre a custo-efetividade da intervenção ao longo dos anos, em termo de aumento de vida produtiva e redução de complicações do diabetes.

Discutido no Clube de Revista de 21/08/2023.

Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial

W Timothy Garvey, Juan P Frias, Ania M Jastreboff, Carel W le Roux, Naveed Sattar, Diego Aizenberg, Huzhang Mao, Shuyu Zhang, Nadia N Ahmad, Mathijs C Bunck, Imane Benabbad, Xiaotian M Zhang, for the SURMOUNT-2 investigators

Lancet 2023, 402 (10402):613-626.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01200-X/fulltext

O estudo SURMOUNT-2 investigou a eficácia e a segurança da tirzepatida uma vez por semana para controle do peso em participantes com índice de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² ou superior que tenham diabetes tipo 2 (DM2). No estudo SURMOUNT-1 em pessoas com obesidade sem DM2, a tirzepatida reduziu o peso corporal em até 20,9% após 72 semanas de tratamento, com melhorias associadas nos fatores de risco cardiometabólicos e resultados relatados pelo paciente. No entanto, as pessoas com obesidade e DM2 geralmente têm uma menor redução de peso em resposta ao tratamento com medicamentos anti-obesidade, em comparação com aquelas sem diabetes. 

Trata-se de um estudo de 72 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e de grupos paralelos que foi conduzido em 77 locais na Argentina, Brasil, Índia, Japão, Rússia, Taiwan e EUA. Os participantes elegíveis eram adultos (≥ 18 anos) e com IMC ≥ 27 kg/m². Além disso, os participantes foram diagnosticados com DM2 e apresentavam HbA1c de 7 a 10% em terapia estável, dieta e exercícios isolados ou droga hipoglicemiante via oral, por pelo menos 3 meses antes da triagem. Os principais critérios de exclusão incluíram uma alteração no peso corporal de mais de 5 kg em 3 meses antes da triagem, tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade e tratamento com medicamentos anti-obesidade, inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), agonista oral do receptor de GLP-1, ou qualquer terapia injetável para DM2 dentro de 3 meses antes da triagem. 

Os participantes foram designados aleatoriamente (1:1:1) para receber tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg, ou equivalente placebo, administrado por via subcutânea usando uma caneta de dose única. Após 3 semanas de triagem, os participantes receberam injeções subcutâneas de tirzepatida ou placebo correspondente uma vez por semana, mais uma intervenção no estilo de vida, por 72 semanas, seguido por um período de acompanhamento de segurança de 4 semanas sem tratamento. Tirzepatida (ou equivalente placebo) foi iniciado com 2,5 mg uma vez por semana e aumentada em 2,5 mg a cada 4 semanas até que a dose alvo fosse atingida (ou seja, 10 mg ou 15 mg em 12 semanas ou 20 semanas, respectivamente). A intervenção no estilo de vida incluiu exercícios físicos regulares de pelo menos 150 minutos por semana e refeições saudáveis e equilibradas com um déficit calórico recomendado de 500 calorias por dia.

Para contabilizar a perda no peso corporal basal, um dos desfechos coprimários foi a alteração percentual no peso corporal desde o início até a semana 72. Uma redução de peso desde o início de pelo menos 5% na semana 72 foi incluída como outro desfecho coprimário. Os principais parâmetros secundários incluíram reduções de peso corporal de pelo menos 10%, 15% e 20% na semana 72; a alteração da linha de base na HbA1c na semana 72; HbA1c < 7%, ≤ 6,5% e < 5,7% na semana 72; e a alteração da linha de base na glicose em jejum, circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e níveis lipídicos em jejum na semana 72. 

Os parâmetros de segurança incluíram eventos adversos emergentes do tratamento, eventos adversos graves e hipoglicemia de nível 2 (glicemia < 54 mg/dL) ou hipoglicemia de nível 3 (um episódio com comprometimento cognitivo grave requerendo a assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon ou outras ações de ressuscitação). Mortes, eventos cardiovasculares adversos graves e pancreatite foram julgados por um comitê externo independente.

Entre 29 de março de 2021 e 10 de abril de 2023, de 1.514 participantes avaliados para elegibilidade, 938 participantes foram inscritos e distribuídos aleatoriamente para tirzepatida 10 mg (n = 312), tirzepatida 15 mg (n = 311) ou placebo (n = 315). 859 (92%) participantes completaram o estudo (296 [95%], 282 [91%] e 281 [89%] com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente) e 819 [87%] completaram o tratamento do estudo (283 [91%], 268 [86%] e 268 [85%] com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente). 12 (4%), 23 (7%) e 12 (4%) participantes com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente, descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos.

A demografia basal e as características clínicas foram bem equilibradas entre os grupos. A média de idade dos participantes foi de 54,2 anos, 476 (51%) eram mulheres. O peso corporal basal médio foi de 100,7 kg, IMC de 36,1 kg/m² e HbA1c 8,02%. A duração da obesidade e diabetes foi de 17,7 anos e 8,5 anos, respectivamente.

Para a estimativa do regime de tratamento, que incluiu todos os pacientes randomizados, a variação percentual média no peso corporal desde a linha de base (semana 0) até a semana 72 foi de –12,8% ou –12,9 kg com tirzepatida 10 mg, –14,7% ou –14,8 kg com tirzepatida 15 mg e –3,2% ou –3,2 kg com placebo. Ambas as doses de tirzepatida foram superiores ao placebo, com diferenças de tratamento estimadas em relação ao placebo de -9,6 pontos percentuais (IC95% -11,1 a -8,1; p< 0,0001) para a dose de 10 mg e -11,6 pontos percentuais (IC95% –13,0 a –10,1; p<0,0001) para a dose de 15 mg.  Para a estimativa do regime de tratamento, 79% (n=247) e 83% (n=257) dos participantes nos grupos de tirzepatida 10 mg e tirzepatida 15 mg, respectivamente, tiveram uma redução de peso corporal de 5% ou mais em 72 semanas , em comparação com 32% (n=102) dos participantes do grupo placebo (p<0,0001 para todas as comparações com placebo). 

Partindo de um baseline de HbA1c de 8,02%, a HbA1c melhorou em –2,1% com tirzepatida 10 mg, –2,1% com tirzepatida 15 mg e –0,5% com placebo (p<0,0001 para todas as comparações versus placebo). Na semana 72, a HbA1c média foi de 6,0%, 5,9% e 7,5%, com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente. A proporção de participantes em cada grupo atingindo níveis de HbA1c de menos de 7,0%, 6,5% ou menos ou menos de 5,7% na semana 72 foi significativamente maior nos grupos de tirzepatida 10 mg e tirzepatida 15 mg em comparação com placebo. 

Não houve diferença significativa entre os grupos na incidência geral de eventos adversos; eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 242 (78%), 222 (71%) e 239 (76%) participantes tratados com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente. Os eventos adversos relatados com mais frequência com tirzepatida foram distúrbios gastrointestinais (diarreia, náusea e vômito). A maioria desses eventos ocorreu durante o escalonamento da dose, foram de gravidade leve a moderada e diminuíram com o tempo. Eventos adversos graves foram relatados por 68 (7%) participantes no geral, sem diferenças significativas entre os grupos. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• Os pontos fortes deste estudo incluem a natureza global e o tamanho da amostra. Os participantes foram estratificados pelo efeito no peso dos medicamentos hipoglicemiantes concomitantes, tornando possível reduzir o potencial efeito de confusão dessas drogas. Embora tenha sido realizado durante a pandemia de COVID-19, o estudo apresentou altas taxas de pacientes que completaram o estudo (cerca de 92%), com 87% dos pacientes concluindo o tratamento proposto;

• As limitações potenciais são que a eficácia de 5 mg de tirzepatida, uma dose aprovada para o tratamento de DM2 que produziu com segurança uma redução de peso significativa em estudos anteriores em participantes com e sem DM2 não foi avaliada neste estudo. Mais de um terço dos indivíduos rastreados não foram incluídos no estudo; a maioria (56%) não atendeu aos critérios de entrada relacionados ao diabetes. As pessoas tratadas com insulina foram excluídas da participação. Foi financiado pela indústria farmacêutica (Eli Lilly and Company) que teve papel no desenho do estudo, na coleta de dados, na análise e na interpretação de dados;

• Estudo a priori bem conduzido e com análises adequadas. No entanto, há preocupação sobre a aplicabilidade desses resultados em todos os pacientes com diabetes tipo 2, devido aos critérios específicos e restritivos de inclusão no grupo de pacientes examinados. Além disso, não foram fornecidos informações sobre o peso dos participantes após as 4 semanas de acompanhamento de segurança.

Pílula do clube: adultos com IMC ≥ 27 kg/m² e DM2 tratados com tirzepatida por 72 semanas tiveram uma redução média de peso corporal de até 14,7%, com cerca de 80% atingindo uma redução de peso de 5% ou mais. Além disso, os níveis de HbA1c foram reduzidos no final do estudo e acompanhados por baixas taxas de hipoglicemia e nenhum caso de hipoglicemia grave. No entanto, é essencial obter uma compreensão abrangente dos efeitos a longo prazo do tratamento com tirzepatida e avaliar as consequências após a interrupção do medicamento.

Discutido no Clube de Revista de 07/08/2023.

Seven‐Year Results of a Randomized Trial Comparing Banded Roux‐en‐Y Gastric Bypass to Sleeve Gastrectomy for Type 2 Diabetes and Weight Loss

 Jack S. Pullman, Lindsay D. Plank, Sherry Nisbet, Rinki Murphy, Michael W. C. Booth

Obesity Surgery 2023; 33:1989–1996

https://link.springer.com/article/10.1007/s11695-023-06635-x 

Bypass gástrico em Y de Roux (LRYGB) e gastrectomia por sleeve (LSG) são procedimentos efetivos no manejo da obesidade, porém há poucos dados comparando os procedimentos quanto à remissão de diabetes tipo 2 (DM2) em indivíduos com obesidade em longo prazo. O objetivo do estudo foi avaliar a remissão do DM2 e perda de peso em pacientes submetidos a estes procedimentos após 7 anos de acompanhamento.

Pacientes entre 20-55 anos de idade, IMC 35–65 kg/m2, DM2 com pelo menos 6 meses de duração e com possibilidade de procedimento cirúrgico foram randomizados 1:1 ente 2011-2014 em um único centro na Nova Zelândia. Houve estratificação de acordo com idade, IMC, etnia, duração do diabetes e uso de insulina por poderem interferir na resposta terapêutica. Os pacientes e avaliadores eram cegos até o 5º ano de acompanhamento (a alocação foi informada apenas para equipe cirúrgica na indução anestésica). Foi optado por realizar by-pass gástrico em Y de Roux bandado (SR- LRYGB), ou seja, adição de um anel na bolsa gástrica com objetivo de reduzir a dilatação da mesma. Remissão do diabetes em 7 anos, definida como HbA1c <6% sem uso de medicação por pelo menos 6 meses, foi estabelecido como desfecho primário do estudo. Desfechos secundários incluíam limiares de HbA1c (HbA1c < 7%, < 6,5% e ≤ 5,6%), percentual de perda de peso absoluto,  percentual de perda de excesso de peso e eventos adversos relacionados à cirurgia. Foram randomizados 114 pacientes, 58 para grupo da LSG e 56 para SR-LRYGB. Houve perda de 3 participantes em cada grupo ao final de 5 anos de acompanhamento e 6 e 19 participantes ao final de 7 anos de acompanhamento nos grupos SR-LRYGB e LSG, respectivamente. A remissão do DM2 foi observada em 46% (23 de 50 participantes) no grupo SR-LRYGB em comparação com 30,8% (12 de 39 participantes) no grupo LSG (OR 4,64; IC 95% 1,39 - 15,52; p = 0,013). Os participantes atingiram HbA1c ≤ 5,6% (15 vs 28%, p = 0,062), < 6,5% (36 vs 62%, p = 0,002) ou < 7% (44 vs 66%, p = 0,006) em LSG vs SR-LRYGB , respectivamente. A medida de peso e altura estava disponível para 49 pacientes (26 no grupo SR-LRYGB e 23 no grupo LSG). Os participantes do grupo SR-LRYGB tiveram uma porcentagem  maior de perda de peso corporal total do baseline até 7 anos de acompanhamento: 26,2% vs 13,4%; diferença absoluta 12,8%; IC 95% 7,2 - 18,2; p < 0,0001, bem como uma porcentagem maior de perda de excesso de peso (66% vs 37,8%; diferença absoluta 28,2%; IC 95% 14,3 - 42,1; p = 0,0002).

Não houve diferença em relação à taxa de morbidade menor e maior entre os grupos, além de não haver diferença entre complicações precoces (< 30 dias da cirurgia) e tardias (7 anos). Três pacientes (4,7%) no braço SR-LRYGB necessitaram de ajuste ou remoção do anel, consistente com dados publicados; um paciente no grupo LSG precisou de conversão para SR-LRYGB para refluxo grave, e esse paciente também teve seu anel silástico removido por disfagia. 

As forças do estudo incluem: desenho randomizado, longa duração do acompanhamento, remissão do DM2 como desfecho primário (diferente dos outros estudos, que geralmente se concentram na perda de peso). O desenho do estudo incluía o cegamento até 5 anos de acompanhamento, logo aos 7 anos poderia haver chance de viés de relatório (quebra do cegamento), contudo os resultados são semelhantes aos relatados com 5 anos de acompanhamento. Inclui-se como limitação: centro único (homogeneidade no cuidado e acompanhamento, porém questionável generalização), impossibilidade de coleta de outros dados (avaliação funcional) devido à pandemia da COVID-19, perda de seguimento mais expressiva no grupo LSG e fato de não haver um grupo controle de bypass gástrico em Y de Roux sem a colocação do anel. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• Uma possível crítica à adição do anel é a possibilidade de aumento de eventos adversos relacionados à sua inserção;

• Uso dos termos “cirurgia bariátrica x cirurgia metabólica” em contexto de obesidade e DM2; 

• Mesmo com perda de seguimento  maior no grupo da gastrectomia por sleeve, os resultados encontrados foram semelhantes aos de 5 anos de acompanhamento, o qual incluiu uma perda menor de acompanhamento;

• Em relação aos eventos adversos, foram avaliados predominantemente eventos cirúrgicos, sem avaliação de outras variáveis clínicas;

• Questionado acerca do procedimento proposto, ou seja, bypass gástrico em Y de Roux bandado, considerando que não é o mais comum na prática, e se isso poderia ter influenciado nos resultados encontrados. 

Pílula do Clube: Em longo prazo, o by-pass gástrico em Y de Roux bandado parece ser superior à gastrectomia por sleeve quanto à remissão do DM2 e perda de peso em pacientes com DM2 e obesidade, sem diferença em complicações cirúrgicas precoces ou tardias entre ambos procedimentos. 

Discutido no Clube de Revista de 05/07/2023.

Beverage consumption and mortality among adults with type 2 diabetes: prospective cohort study

 Le Ma, Yang Hu, Derrick J Alperet, Gang Liu, Vasanti Malik, JoAnn E Manson, Eric B Rimm, Frank B Hu, Qi Sun

BMJ 2023, Apr 19:381:e073406.

https://www.bmj.com/content/381/bmj-2022-073406 

Pessoas com diabetes tipo 2 (DM2) enfrentam um aumento significativo no risco de doenças cardiovasculares, outras doenças e morte prematura. Intervenções dietéticas desempenham um papel fundamental no gerenciamento glicêmico de adultos com DM2. Bebidas com baixa densidade energética, como água, leite com baixo teor de gordura e café, estão associadas a uma menor incidência de obesidade, DM2, doenças cardiovasculares e mortalidade em geral na população em geral. Em contraste, o consumo de bebidas adoçadas com açúcar está associado a um maior risco de DM2 e doenças cardiovasculares. Bebidas artificialmente adoçadas têm sido consideradas como uma alternativa potencialmente saudável às bebidas adoçadas com açúcar. No entanto, a relação entre o consumo de diferentes bebidas e o risco de doenças cardiovasculares e mortalidade em adultos com DM2 ainda não foi amplamente explorada.  

O estudo envolve participantes da "Nurses' Health Study" e do "Health Professionals Follow-Up Study" nos Estados Unidos. O estudo foi um coorte prospectiva, com um follow-up médio de 18,5 anos e avalia as associações entre bebidas e a substituição de um tipo de bebida por outro com o risco de doenças cardiovasculares e mortalidade. 

O risco relativo de mortalidade por todas as causas foi maior nos participantes com maior consumo de bebidas açucaradas: 1,20 (IC95% 1,04 a 1,37). Em contraste, o consumo elevado de café, chá, água pura e leite desnatado, foram associados a uma menor mortalidade. Não houve um padrão claro de associação para outras bebidas, como bebidas artificialmente adoçadas, suco de fruta ou leite integral. O aumento de uma porção/dia de bebidas açucaradas foi associado a um aumento de 8% na mortalidade por todas as causas. O maior consumo de bebidas açucaradas foi significativamente associado a um maior risco de DCV, enquanto maior consumo de café e leite desnatado foi inversamente associado à incidência de DCV. A substituição de uma porção/dia de bebidas açucaradas por café, chá, água pura ou leite desnatado foi associada a uma redução na mortalidade por todas as causas e mortalidade por DCV. Substituir uma porção/dia de bebidas artificialmente açucaradas por café, chá ou água pura também foi associado a uma redução na mortalidade por todas as causas. Principais pontos discutidos no Clube:

• Foram pontos positivos ter sido um estudo com grande população e acompanhamento em longo prazo, com poucas perdas de acompanhamento;

• Uma limitação do estudo foi que a coleta de dados sobre o consumo de bebidas foi baseada em autorrelato, introduzindo, potencialmente, viés na precisão das informações. Para atenuar esse possível viés, os pesquisadores empregaram avaliações presenciais;

• Outro ponto discutido como limitação do estudo, é a ausência de avaliação do controle glicêmico dos pacientes, o que poderia fornecer uma perspectiva mais abrangente das implicações das escolhas de bebidas em relação ao DM2.

Pílula do Clube: apesar das limitações encontradas, este estudo acompanhou uma população significativa por um longo período de tempo, correlacionando consumo de bebidas com mortalidade e risco cardiovascular. Esses resultados fornecem evidências adicionais que enfatizam a importância das escolhas de bebidas na manutenção da saúde geral entre adultos com diabetes.

Discutido no Clube de Revista de 15/05/2023.