Mortality Not Increased in Patients With Nonfunctional Adrenal Adenomas: A Matched Cohort Study

 Kjellbom A, Lindgren O, Danielsson M, Olsen H

J Clin Endocrinol Metab 2023, 108(8):e536-e541.

https://academic.oup.com/jcem/article/108/8/e536/7044760?login=true 

Neste encontro, adicionamos contexto ao artigo apresentado no Clube do dia 03/07/2023, que verificou aumento de mortalidade em pacientes com adenoma adrenal não funcionante, utilizando dados do sistema de saúde estatal da Suécia. Os autores deste artigo usam informações de prontuários de dois hospitais terciários da Suécia, comparando adultos com constatação de incidentalomas adrenais, do diagnóstico até morte, adrenalectomia ou emigração. Após excluir os candidatos com lesões produtoras, câncer metastático, ou com incapacidade de realizar o teste de supressão com dexametasona, os pacientes foram estratificados em quatro grupos conforme o resultado do teste de supressão e comparados com controles pareados por sexo, idade e local de residência

Em seus resultados, o artigo não encontra diferenças entre mortalidade geral do grupo controle e do grupo com cortisol pós supressão <1,8 µg/dL, nem entre controles e pacientes com cortisol pós supressão <2,9 µg/dL. A mortalidade geral e por doenças cardiovasculares ou câncer foi maior apenas no grupo com cortisol pós supressão >2,9 µg/dL, especialmente no subgrupo com valores >5 µg/dL, ou em pacientes <65 anos com cortisol pós supressão >1,8 µg/dL

Limitações citadas no artigo incluíram o fato de que o grupo de pacientes com adenomas não funcionantes tinha uma prevalência de tabagismo e diabetes maior que a população geral da Suécia, e não houve pareamento dos controles em relação a estes fatores. Além disso, o grande número de medicações que interferem no teste de supressão pós dexametasona resultou na exclusão de um número considerável de pacientes com outras doenças, o que poderia gerar “viés de pessoa saudável”, subestimando a mortalidade desta população. Pontos discutidos no clube incluíram:

• As diferenças de idade e mortalidade entre o grupo “não funcionante” e a população geral da Suécia, mostrada no artigo de 03/07/2023;

• A necessidade de meta-análise do assunto, devido ao número de estudos com resultados conflitantes.

Pílula do Clube: Apesar do grande número de casos avaliados, os vieses inerentes ao desenho do estudo não permitem excluir que realmente exista uma diferença de mortalidade em pacientes com adenomas adrenais não funcionantes, e é necessário contextualizar os resultados antagônicos entre os estudos.

Discutido no Clube de Revista de 17/07/2023.

Mortality in Patients With Nonfunctional Adrenal Tumors

 Jekaterina Patrova, Buster Mannheimer, Jonatan D. Lindh, Henrik Falhammar

JAMA Intern Med 2023, 183(8):832-838.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2806462

O aumento do uso de exames de imagem em diversos contextos clínicos resultou em um aumento no diagnóstico de tumores adrenais, que aparentam ter uma prevalência razoável na população. Uma minoria destes terá secreção de cortisol detectável, e outros estudos parecem indicar que esta produção está relacionada a desfechos ruins. No caso de adenomas não funcionantes, entretanto, não existem dados populacionais quanto à mortalidade

Os autores tentam preencher esta lacuna do conhecimento usando informações do sistema de saúde estatal da Suécia, levantando dados de mortalidade de pacientes com registro de CID-10 D44.1 e D35.0 (neoplasia de comportamento incerto da glândula adrenal e neoplasia benigna da glândula adrenal, respectivamente). Após excluírem pacientes com CIDs de tumores secretores, os autores pareiam os pacientes com um grupo controle de idade, sexo e domicílio semelhante.

Os resultados encontrados no artigo mostram mortalidade geral, mortalidade cardiovascular e mortalidade por neoplasia maior em todos os subgrupos de pacientes com adenomas adrenais não funcionantes, quando comparados com controles que não possuíam este CID. Foram analisados cenários alternativos, como no caso de pacientes com diagnóstico de apendicite, ou diversas doenças de via biliar (estes casos serviriam como proxy para “pacientes que realizaram um exame de imagem”), com manutenção dos resultados. A diferença de mortalidade não se manteve apenas na análise que considerou pacientes que realizaram adrenalectomia

Limitações citadas no artigo incluíram o fato de o a população controle não ter, necessariamente, realizado exame de imagem, além da preocupação com os exames de imagem terem sido solicitados em uma população que potencialmente estaria investigando neoplasias. Como justificativa de plausibilidade biológica para a o efeito, o artigo cita uma predisposição maior a tumores como efeito confundidor, ou a presença de secreção de cortisol não detectável laboratorialmente. Os pontos discutidos no Clube incluíram:

• O fato de o grupo controle não ter necessariamente feito um exame de imagem;

• A maior carga de doença do grupo com adenoma, uma vez que necessitaram de exame de imagem por alguma razão;

• A ausência de códigos no CID-10 para secreção de cortisol que não se enquadrem como síndrome de Cushing;

• A necessidade de estudos prospectivos com bancos de dados completos o suficiente para permitir inferência causal.

Pílula do Clube: Apesar do grande número de casos avaliados, os vieses inerentes ao desenho do estudo não permitem concluir que realmente exista uma mortalidade em pacientes com adenomas adrenais não funcionantes, mas é uma área a ser investigada em novas pesquisas.

Discutido no Clube de Revista de 03/07/2023.

Diagnostic Accuracy of Computed Tomography to Exclude Pheochromocytoma: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Cost Analysis

 Edward Buitenwerf, Annika M A Berends, Antoinette D I van Asselt, Tijmen Korteweg, Marcel J W Greuter, Nic J M Veeger, Thera P Links, Robin P F Dullaart, Michiel N Kerstens 

Mayo Clin Proc 2019, 94(10):2040-2052.

https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(19)30394-5/fulltext

 

O incidentaloma adrenal é definido como uma massa ou nódulo adrenal detectado em estudos de imagem que foram realizados por outros motivos que não suspeita de doença adrenal. Segundo os guidelines atuais, sugere-se que todos os pacientes diagnosticados com incidentaloma adrenal realizem tomografia computadorizada (TC) sem contraste e exames laboratoriais a fim de descartar a possibilidade de se tratar de um nódulo maligno e /ou com função secretória. Faz parte desta avaliação a realização de rastreamento para feocromocitoma, usualmente através da dosagem de metanefrinas séricas ou urinárias, exames que possuem uma série de desvantagens, incluindo desconforto para o paciente e especificidade variável conforme diversos fatores pré-analíticos. Considerando estudo publicado em 2018 na Revista Europeia de Endocrinologia, em que somente um dos 222 feocromocitomas avaliados apresentava densidade inferior ou igual a 10 HU na TC sem contraste, os autores sugerem então, que talvez o rastreamento de rotina para feocromocitoma seja desnecessário nos pacientes cujo nódulo apresenta densidade inferior ou igual a 10 HU na TC sem contraste.

O objetivo da revisão sistemática foi avaliar a acurácia diagnóstica da TC sem contraste para excluir o diagnóstico de feocromocitoma em pacientes com incidentaloma adrenal, através da estimativa do teste índice (index test), que neste estudo é a sensibilidade diagnóstica. O objetivo da análise de custo é calcular a diferença de custos laboratoriais entre a estratégia vigente e a estratégia sugerida (testar as metanefrinas somente nos pacientes com densidade acima de 10 HU na TC sem contraste). 

Foi realizada a busca nas bases de dados MEDLINE e Embase utilizando os termos de busca pheochromocytoma, adrenal incidentaloma, computed tomography, e attenuation, a fim de encontrar artigos em inglês, alemão, francês e holandês que reportaram valores de atenuação de feocromocitomas na TC sem contraste. Foram excluídas publicações com menos de 5 feocromocitomas. Todas as publicações foram revisadas independentemente por 2 avaliadores, submetidas a avaliação de qualidade através da ferramenta QUADAS-2 (para estudos diagnósticos), e foram extraídas informações como desenho do estudo, protocolo de TC, protocolo da medida da atenuação, valores de atenuação sem contraste e características demográficas dos participantes. O risco de viés de publicação foi avaliado através de gráfico de funnel plot, e a heterogeneidade entre os estudos foi calculada pelos testes Q de Cochran e Higgins I².  A sensibilidade foi calculada como a proporção combinada entre os estudos de feocromocitomas com atenuação > 10 HU na TC sem contraste, e o valor preditivo negativo (VPN) foi estimado para diferentes valores de especificidade, assumindo a prevalência de feocromocitoma de 5,6% e a sensibilidade estimada pelo próprio estudo. Foi realizada estimativa do número necessário para testar (number needed to screen - NNS), correspondente ao número de incidentalomas adrenais com atenuação ≤ 10 HU que precisam ser testados para diagnosticar 1 feocromocitoma. A análise de custo foi realizada calculando o custo total por paciente para cada estratégia diagnóstica, conforme detalhado em um fluxograma. O modelo de cálculo matemático assumiu prevalência de feocromocitoma de 5,6%, prevalência de 10% de incidentalomas nas TCs sem contraste, frequência de atenuação inferior ou igual a 10 HU dentre os incidentalomas de 69% e sensibilidade e especificidade das metanefrinas séricas de 98,6 e 95,1%, respectivamente. Foram incluídos os custos de retestagem das metanefrinas, realizadas em 38% dos pacientes com metanefrinas acima do normal. Os valores em dólares para tomografia e para a dosagem de metanefrinas séricas foram de 221 e de 89, respectivamente.

Dentre as 2.957 publicações encontradas, após remoção de duplicatas, resumos e aplicação de critérios de elegibilidade, restaram 31 estudos, que, segundo os autores, apresentaram baixo risco de viés de publicação, baixo risco de viés de seleção e qualidade adequada segundo a ferramenta QUADAS-2. Apesar disso, apenas 23% dos estudos apresentavam padronização dos parâmetros de aquisição e reconstrução das TCs, 45% descreveram adequadamente a região de interesse de aferição da atenuação (ROI) e somente 32% dos estudos informou voltagem da TC de 120 kV, este último parâmetro de particular interesse, pois se sabe que a voltagem interfere diretamente nos valores de atenuação obtidos. Não foi observada heterogeneidade entre os estudos. Dentre os 1.167 feocromocitomas com valores de atenuação na TC sem contraste, apenas 6 apresentaram atenuação inferior ou igual a 10 HU, 3 deles devido a componente intralesional cístico, necrótico ou hemorrágico. A sensibilidade (proporção combinada de pacientes com atenuação > 10 HU) foi de 0,990 (IC 95%, 0,984 - 0,995), com valores muito semelhantes também em análises de subgrupos. O VPN, caracterizado pela proporção de verdadeiros negativos entre todos os indivíduos com teste negativo, foi estimado para diferentes valores de especificidade, sempre muito próximo a 100%. O NNS calculado foi de 1.232. Na análise de custo, inclusive nas análises por sensibilidade probabilística, a diferença de custo calculada entre as duas estratégias foi de 63 dólares por paciente. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube da Revista:

• A voltagem da TC influencia diretamente nos valores de atenuação aferidos, e somente 38% das publicações informava este parâmetro, questionando-se assim a confiabilidade das aferições;

• É imprescindível adequada aferição da atenuação nas TCs, para reduzir erros e evitar que áreas de necrose, liquefação ou hemorragia sejam erroneamente incluídas na região de interesse, como aconteceu em 3 dos casos incluídos;

• Os resultados obtidos foram muito sólidos, com sensibilidade da TC com atenuação superior a 10 HU de 99%, superior inclusive à sensibilidade das metanefrinas séricas que consta na literatura;

• A estratégia proposta possui vantagens como: reduzir o desconforto para os pacientes e reduzir os custos para o sistema público de saúde, considerando que são necessários testar metanefrinas de 1.232 pacientes com TC ≤ 10 HU para diagnosticar 1 feocromocitoma.

 

Pílula do Clube: incidentalomas adrenais com atenuação ≤ 10 HU têm valor preditivo negativo para feocromocitoma muito próximo a 100% (independente da especificidade), que, associado a baixa probabilidade pré-teste desta patologia (prevalência de somente 5,6%), resulta em baixíssima probabilidade pós-teste do diagnóstico de feocromocitoma nestes pacientes.

 

Discutido no Clube de Revista de 15/06/2020.

Effect of once-daily, modified-release hydrocortisone versus standard glucocorticoid therapy on metabolism and innate immunity in patients with adrenal insufficiency (DREAM): a single-blind, randomised controlled trial

Andrea M Isidori, Mary Anna Venneri, Chiara Graziadio, Chiara Simeoli, Daniela Fiore, Valeria Hasenmajer, Emilia Sbardella, Daniele Gianfrilli,

Carlotta Pozza, Patrizio Pasqualetti, Stefania Morrone, Angela Santoni, Fabio Naro, Annamaria Colao, Rosario Pivonello, Andrea Lenzi

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6(3):173-185.

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(17)30398-4/fulltext

O tratamento de pacientes com insuficiência adrenal consiste em reposição de glicocorticoide, sendo o uso de hidrocortisona ou cortisona várias vezes ao dia a opção mais utilizada no mundo atualmente. No entanto, sabe-se que essa reposição está associada a ganho de peso e alterações metabólicas, então o presente estudo buscou avaliar como peso corporal, parâmetros metabólicos e perfis de células do sistema imune de pacientes com insuficiência adrenal são afetados pelo ritmo circadiano da administração de glicocorticoides. Para isso, foi feito um ensaio clínico randomizado, grupo paralelo, no qual os pacientes eram randomizados para receber terapia padrão de reposição de corticoide (duas ou três vezes ao dia) ou hidrocortisona de liberação modificada (1 vez ao dia). Além disso, foi incluído um grupo controle de indivíduos saudáveis. O desfecho primário foi mudança no peso corporal do baseline até 24 semanas; e como desfechos secundários mudança do baseline até 12 e 24 semanas no perfil metabólico (glicemia, insulina, HbA1c, IMC, circunferência da cintura e lipídios, HOMA); perfil imunológico (imunofenotipagem de PBMCs e medição de concentrações de CD16 e ADAM17 solúveis, proteína C-reativa, entre outros); e qualidade de vida (questionário AddiQoL da doença de Addison).

Foram incluídos 46 pacientes no grupo que trocou a medicação, 43 no que manteve o tratamento vigente, e 25 controles saudáveis. Os resultados demonstraram melhora no desfecho primário com –4.0 kg (–6.9 a –1·1; p=0·008); e alguns resultados estatisticamente significativos também nos desfechos secundários, com redução de glicada –0.3% (–0.5 a –0.1; p=0.001); melhora no questionário de qualidade de vida; melhora no padrão de células imunes normais e redução nas infecções. Na análise de subgrupos (insuficiência adrenal primária vs. secundária), não houve diferença entre os grupos. Discutiram-se os seguintes pontos no clube de revista:

• O estudo usou uma medicação de liberação modificada ainda não disponível no Brasil, o que limita nosso uso;
• O desfecho primário usado foi de perda de pelo menos 1 kg de peso corporal, questionou-se a relevância clínica desta alteração e da escolha deste desfecho primário;
• Os pacientes não eram cegados, podendo levar a viés de recordação, e também afetar o resultado de mudança de qualidade de vida;
• Os dados sobre infecção eram informados pelo paciente, sem avaliação médica formal;
• A avaliação do perfil imune é muito ampla, não se pode ter certeza se as mudanças encontradas realmente refletirão em redução de mortalidade por infecções;
• Seria válido considerar algum estudo comparando com prednisona, amplamente usada em nosso meio, e que também se usa dose única diária.

Pílula do Clube: Em pacientes com insuficiência adrenal primária ou secundária, a reposição de glicocorticoide de liberação modificada, uma vez ao dia, melhorou algumas funções metabólicas e alguns parâmetros imunológicos quando comparado com reposição em múltiplas doses.

Discutido no Clube de Revista de 12/08/2019.

Adrenal vein sampling versus CT scan to determine treatment in primary aldosteronism: an outcome-based randomised diagnostic trial

Tanja Dekkers, Aleksander Prejbisz, Leo J Schultze Kool, Hans J M M Groenewoud, Marieke Velema, Wilko Spiering, Sylwia Kołodziejczyk-Kruk, Mark Arntz, Jacek Kądziela, Johannes F Langenhuijsen, Michiel N Kerstens, Anton H van den Meiracker, Bert-Jan van den Born, Fred C G J Sweep, Ad R M M Hermus, Andrzej Januszewicz, Alike F Ligthart-Naber, Peter Makai, Gert-Jan van der Wilt, Jacques W M Lenders, Jaap Deinum, for the SPARTACUS Investigators.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Sep;4(9):739-46. 

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(16)30100-0/abstract

Trata-se de ensaio clinico randomizado, multicêntrico, controlado e aberto com o objetivo de comparar o manejo dos pacientes com hiperaldosteronismo primário (HAP) com base nos achados diagnósticos da tomografia computadorizada (TC) vs. cateterismo de veias adrenais (CVA). Foram incluídos pacientes com idade ≥ 18 anos e hipertensão necessitando  mais do que 3 drogas, ou hipertensão acompanhada por hipocalemia. Critérios de exclusão eram recusa do paciente a ser submetido à TC, CVA ou adrenalectomia, gestação, suspeita de HAP remediável por glicocorticoides, suspeita de carcinoma adrenocortical, comorbidade grave potencialmente interferindo com o tratamento ou com a qualidade de vida ou necessidade de medicamentos que interferissem com o protocolo do estudo. Todos os pacientes foram submetidos à MAPA de 24h e avaliada qualidade de vida (questionário RAND-36).

Os pacientes randomizados ao grupo da TC eram tratados com adrenalectomia em caso de uma adrenal aumentada unilateralmente. Em casos de adrenais bilateralmente normais ou aumentadas, os pacientes recebiam antagonistas do receptor de mineralocorticoide (ARM). Os pacientes randomizados ao CVA realizavam antes uma TC para determinação da anatomia das veias adrenais. O CVA era realizado sob estimulação contínua com cosintropina e cateterização sequencial das veias adrenais. Os pacientes com doença unilateral eram tratados com adrenalectomia, e os demais com ARM. Nos pacientes com CVA bem-sucedido, a TC realizada previamente não teve efeito nas decisões de tratamento. No caso de falha do procedimento, os pacientes eram tratados com base na TC, mas eram analisados no grupo do CVA.

Após a adrenalectomia a medicação anti-hipertensiva era ajustada pelo médico assistente com objetivo de atingir alvo pré-determinado. Na avaliação final após 1 ano, outra MAPA era realizada e os pacientes adrenalectomizados eram novamente submetidos ao teste de sobrecarga salina. O desfecho primário foi a intensidade de medicação anti-hipertensiva necessária, expressa em doses diárias definidas (DDD). A proporção de pacientes atingindo a pressão arterial alvo foi incluída como desfecho secundário. Outros desfechos secundários incluíram potássio e aldosterona após teste de sobrecarga salina nos adrenalectomizados. Qualidade de vida (RAND-36), efeitos adversos e custo-efetividade do tratamento também foram avaliados.

Foram incluídos na análise 92 pacientes no grupo TC e 92 no grupo CVA. No grupo da TC, 12% apresentaram aumento unilateral direito, 40% aumento unilateral esquerdo, 22% aumento bilateral e 26% apresentaram adrenais bilateralmente normais. O CVA foi bem-sucedido em 96% dos procedimentos. Desses, 22 procedimentos apresentaram lateralização para a direita e 26 para a esquerda. Nos 4 procedimentos que falharam a TC identificou doença unilateral em 2 pacientes e doença bilateral nos outros 2. Dos 90 pacientes com ambas TC e CVA conclusivas, 50% tiveram resultados discordantes. Adrenalectomia foi realizada em 50 pacientes no grupo do CVA e em 49 pacientes no grupo da TC.  Para o desfecho primário, não houve diferença no uso de medicação entre os dois grupos [dose definida diária mediana 3,0 (IIQ 1,0-5,0) na TC versus 3,0 (IIQ 1,1-5,9) no CVA, P=0,52]. A pressão arterial média e o número de pacientes atingindo a meta também foram similares. O potássio não diferiu entre os dois grupos. Nos pacientes operados, 61% apresentaram supressão da aldosterona no teste de sobrecarga salina, 27% apresentaram resultados indeterminados e 11% não suprimiram. Após a avaliação final, 15% mantinham HAP persistente, sem diferença no número de pacientes detectados por TC ou CVA. Não houve diferença na qualidade de vida. Não houve diferença no número de eventos adversos. Os desfechos foram semelhantes independentemente da faixa etária. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         A taxa de sucesso do procedimento de CVA (96%) foi inesperadamente alta, o que limita os achados em termos de validade, pois centros com menor experiência provavelmente não terão taxas semelhantes;

·         A predominância de doença unilateral na adrenal esquerda no grupo da TC não parece ter plausibilidade biológica aceitável;

·         A discordância dos resultados em 50% dos pacientes com ambos CVA e TC conclusivos demonstra que talvez exames diferentes selecionem pacientes diferentes;

·         Os autores deveriam ter submetido os pacientes ao rastreamento de Cushing subclínico;

·         A curta duração do estudo não permite avaliar desfechos importantes como morbimortalidade cardiovascular e recorrência do HAP;

Pílula do Clube: A intensidade do tratamento medicamentoso do HAP tratado com base na TC ou no CVA não parece ser diferente neste grupo de pacientes com curta duração de acompanhamento.

Discutido no Clube de 01/08/2016.

Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial

Bryan Williams, Thomas M MacDonald, Steve Morant, David J Webb, Peter Sever, Gordon McInnes, Ian Ford, J Kennedy Cruickshank, Mark J Caulfield, Jackie Salsbury, Isla  Mackenzie, Sandosh Padmanabhan, Morris J Brown, for The British Hypertension Society’s PATHWAY Studies Group*

The Lancet 2015, 368:2059-2068

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)00257-3/abstract

            Trata-se de ensaio clínico randomizado duplo cego, placebo-controlado com cross-over que teve como objetivo testar a hipótese de que a espironolactona como quarta droga em esquema de tratamento da hipertensão resistente seria superior aos outros anti-hipertensivos não diuréticos na redução da pressão arterial. A pressão arterial sistólica (PAS) em domicílio era baseada em leituras de aparelho de monitorização calibrado; foram considerados hipertensos aqueles que apresentavam PAS de ambulatório ≥ 140mmHg (ou ≥135 mm Hg para DM) e média de PAS em domicílio (18 leituras de 4 dias) ≥ 130mmHg, apesar do tratamento por pelo menos 3 meses, com doses máximas toleradas de três medicamentos, sendo eles um inibidor de enzima conversora da angiotensina, um diurético tiazídico e um bloqueador de canal de cálcio. Os desfechos primários foram analisados de forma hierárquica: 1º, a diferença na média da PAS entre a espironolactona e placebo; 2º a diferença na média da PAS entre espironolactona e a média das duas outras drogas ativas; 3º, a diferença na média da PAS entre espironolactona e cada um dos outros dois fármacos individualmente. A análise foi por intenção de tratar. Foram randomizados 335 pacientes entre 2009 a 2014; 285 receberam espironolactona (25-50mg), 282 doxazosina (4-8mg), 285 bisoprolol (5-10mg) e 274 placebo, intercalando os grupos numa ordem pré atribuída para cada 12 semanas de tratamento. As doses eram duplicadas após 6 semanas, sem período de whashout. 230 pacientes completaram todos os ciclos.

A redução média na PAS em domicílio pela espironolactona foi superior ao placebo (-8,7 mmHg [IC de 95% para -9,72 a -7,69] P <0,0001), superior à média dos outros dois tratamentos em conjunto (doxazosina e bisoprolol, -4,26 [-5,13 a -3,38] P <0,0001), e superior, quando comparado com os tratamentos individuais: vs. doxazosina (-4,03 [-5,04 a -3,02] P <0,0001) e vs. bisoprolol (-4,48 [-5,50 a -3,46] P <0,0001). De acordo com a concentração de renina plasmática no baseline, a espironolactona foi o tratamento mais eficaz na redução da PAS, mas a sua margem de superioridade e probabilidade de ser a mais eficaz individualmente era quando os níveis séricos estavam na extremidade inferior da distribuição. Todos os tratamentos foram bem tolerados. Em apenas seis dos 285 pacientes que receberam espironolactona, o potássio sérico ultrapassou nível de 6 mmol/L isoladamente. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

•              Alguns pacientes provavelmente tinham hiperaldosteronismo, visto que quanto menores os valores de renina plasmática, melhores os resultados da espironolactona;

•              O uso das aferições da PA domiciliar traz maior validade externa ao estudo;

•              Apesar da inexistência de períodos de washout, foi visto que no final de períodos de tratamento com doses mais altas as reduções na PAS foram maiores, sendo possível que com doses maiores os resultados sejam ainda mais evidentes;

•              Apesar de conhecido efeito em redução de mortalidade com melhora do controle da hipertensão, não foram avaliados desfechos duros no período acompanhado.

Pílula do clube: a espironolactona foi a mais eficaz droga a ser adicionada no tratamento da hipertensão resistente, principalmente em doses mais altas e naqueles pacientes que têm níveis plasmáticos de renina mais baixos, sem demonstrar aumento de efeitos adversos em relação às demais drogas testadas.

Discutido no Clube de Revista de 19/10/2015.

Adrenal insufficiency in corticosteroids use: systematic review and meta-analysis

Leonie H.A. Broersen, Alberto M. Pereira, Jens Otto L. Jorgensen, Olaf M. Dekkers.

The Journal of Clinical Endocrinoly & Metabolism 2015, 100: 1-10

http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/jc.2015-1218

Esta revisão sistemática com metanálise teve como objetivo verificar o percentual de pacientes que desenvolvem insuficiência adrenal (IA) após a suspensão do uso de corticosteroides e, secundariamente, estratificar resultados por via de administração, doença subjacente, dose e duração do tratamento.  Foram selecionados estudos originais avaliando IA em adultos usuários de corticosteroides, confirmado com pelo menos um dos seguintes testes: hipoglicemia insulínica, estimulação com ACTH, CRH ou metirapona. Não houve restrição quanto à dose, duração ou tipo de corticoterapia. Foram buscados ensaios clínicos randomizados, estudos de coorte e estudos transversais redigidos em inglês, por dois revisores diferentes nas bases PubMed, MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, CENTRAL, Web of Science e CINAHL, publicados a partir de 1975. Foi realizada análise estratificada de IA por forma de administração, dose (baixa, moderada e alta), doença de base (asma -incluindo DPOC, rinite alérgica, distúrbios dermatológicos, doenças reumatologias, transplante renal, neoplasias hematológicas, fibrose cística e doença de Crohn) e duração (<1 mês: curto prazo, >1 mês até 1 ano: médio prazo, > 1 ano: longo prazo). Foram selecionados 74 artigos, totalizando 3.753 participantes. Destes, 1.190 (31%) foram diagnosticados com IA. Baseado na forma de administração, desenvolveram IA 4,2% dos que utilizaram administração nasal (IC95% 0,5 – 28,9), e até 52,2% dos que utilizaram administração intra-articular (IC95% 40,5 – 63,6). Baseado nas doenças, a ocorrência de IA foi de 6,8% na asma com apenas corticosteroide inalatório (IC95% 3,8 – 12,0), e até 60% nas neoplasias hematológicas (IC95% 38,0 – 78,6). O risco também variou de acordo com a dose recebida, 2,4% (IC95% 0,6 – 9,3) para doses baixas até 21,5% (IC95% 12,0 –35,5) para doses altas. Quanto à duração do tratamento, IA ocorreu em 1,4% (IC95% 0,3 – 7,4) em até 28 dias, até 27,4% (IC95% 17,7 – 39,8) nos asmáticos que usaram mais de 1 ano de terapia. Foram discutidos alguns tópicos no clube de revista:

• Como há poucos trabalhos desenhados para análise de IA após uso de corticoide, muitos artigos com diversos vieses foram selecionados para a análise;
•  A maioria dos estudos utilizados não tinha como objetivo avaliar a incidência de IA, o que prejudicou a obtenção de dados, como os sintomas relacionados com IA, que foram relatados separadamente em apenas 10 dos estudos selecionados;
•  Por ser uma metanálise que incluiu estudos com característica muito diferentes (diferentes doenças, durações, vias de administração e tipo de corticoterapia utilizadas), algumas variáveis não puderam ser analisadas;
• Como já era esperado, uso de doses maiores de corticosteroides e por períodos mais prolongados se associaram com maior risco absoluto de IA que as demais formas. Chama a atenção o alto risco de IA com o uso de corticosteroides via intramuscular devido a mecanismo de depósito e também a existência de risco de IA em utilizações inalatórias, tópicas e nasais, classicamente consideradas inofensivas do ponto de vista de supressão da suprarrenal.

Pílula do clube: Não há nenhuma forma, dose, doença ou duração de tratamento em que a IA possa ser completamente descartada. Todos os pacientes usando corticoterapia estão sob risco para IA, sendo necessário informá-los sobre os sintomas e até mesmo considerar testes para investigação de IA após suspensão de doses altas ou períodos prolongados de uso.

Discutido no Clube de Revista de 20/04/2015.

Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: an international retrospective population-based study

Frederic Castinetti, Xiao-Ping Qi, Martin K Walz, Ana Luiza Maia, Gabriela Sansó, Mariola Peczkowska, Kornelia Hasse-Lazar, Thera P Links, Sarka Dvorakova, Rodrigo A Toledo, Caterina Mian, Maria Joao Bugalho, Nelson Wohllk, Oleg Kollyukh, Letizia Canu, Paola Loli, Simona R Bergmann, Josefi na Biarnes Costa, Ozer Makay, Attila Patocs, Marija Pfeifer, Nalini S Shah, Thomas Cuny, Michael Brauckhoff , Birke Bausch, Ernst von Dobschuetz, Claudio Letizia, Marcin Barczynski, Maria K Alevizaki, Malgorzata Czetwertynska, M Umit Ugurlu, Gerlof Valk, John T M Plukker, Paola Sartorato, Debora R Siqueira, Marta Barontini, Malgorzata Szperl, Barbara Jarzab, Hans H G Verbeek, Tomas Zelinka, Petr Vlcek, Sergio P A Toledo, Flavia L Coutinho, Massimo Mannelli, Monica Recasens, Lea Demarquet, Luigi Petramala, Svetlana Yaremchuk, Dmitry Zabolotnyi, Francesca Schiavi, Giuseppe Opocher, Karoly Racz, Andrzej Januszewicz, Georges Weryha, Jean-Francois Henry, Thierry Brue, Bernard Conte-Devolx*, Charis Eng*, Hartmut P H Neumann*

Lancet Oncol 2014, 15:648-55.

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS14702045%2814%2970154-8/fulltext?version=printerFriendly

Trata-se de um estudo multinacional, observacional e retrospectivo que compilou dados de pacientes com NEM 2, com o objetivo de avaliar desfechos em relação a adrenalectomia ou nodulectomia em pacientes com feocromocitoma adrenal. Os critérios de inclusão eram pacientes portadores de mutações no protoncogene RET ou com familiares de primeiro grau com CMT e feocromocitoma. Foram coletados dados em relação ao tipo de cirurgia realizada e o desfecho primário analisado foi tempo livre de doença com cirurgia poupadora versus adrenalectomia. Os desfechos secundários foram função adrenal após cirurgia, sobrevida livre de doença com cirurgia aberta vs. laparoscópica, mortalidade e causa de morte e taxa de feocromocitoma maligno. Foram incluídos 1.210 pacientes no estudo, com idade média ao final do acompanhamento de 42 ± 12,8 anos e destes 563 (50%) pacientes tiveram feocromocitoma. Destes, 44% (250) tiveram doença bilateral e 56% (313) unilateral inicialmente. Daqueles com doença unilateral, 95 (30%) desenvolveram doença contralateral numa média de 9 anos. Doença extra-adrenal ocorreu em 5 pacientes.  Doença assintomática, detectada por rastreamento, ocorreu em 31% (171) pacientes. 552 pacientes foram à cirurgia, 438 (79%) submetidos à adrenalectomia, e desses 181 (41%) foi unilateral. 67 (26%) pacientes que realizaram adrenalectomia unilateral tiveram que ser submetidos a novo procedimento por doença contralateral. No total, 114 (21%) dos pacientes realizaram cirurgia poupadora, 32 com doença unilateral e 82 com doença bilateral. A frequência de cirurgia poupadora foi crescente ao longo dos anos de 8% antes de 1999 até 33% em 2013. O tamanho médio dos tumores entre pacientes que realizaram adrenalectomia vs. cirurgia poupadora não foi diferente. Cirurgia endoscópica foi realizada em 34% dos pacientes. A taxa de recorrência foi similar entre pacientes que realizaram cirurgia endoscópica ou laparotomia (1 vs. 3%, P=0,24). A taxa de recorrência de feocromocitoma em cirurgia poupadora foi de 4% de 114 pacientes contra 2% de 438 pacientes com adrenalectomia, sem diferença significativa, após seguimento médio de 13 anos (P=0,57). Em relação à dependência de corticoide no pós-operatório, esta ocorreu em todos os 257 pacientes submetidos à adrenalectomia bilateral, enquanto ocorreu em apenas 42% (35/82) submetidos à cirurgia poupadora bilateral (P=0.031). Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Este trabalho corrobora dados da literatura, demonstrando que em pacientes com feocromocitoma relacionado a NEM 2, operados durante fase assintomática, o tumor é quase exclusivamente benigno, bilateral em 2/3 dos casos, os pacientes usualmente são operados antes dos 35 anos, e menos de 0,5% são malignos;

·         O uso de técnica cirúrgica poupadora de adrenal tem aumentado progressivamente e este estudo demonstrou que as taxas de recorrências são semelhantes quando comparada com a cirurgia radical. A cirurgia conservadora também não aumenta complicações cirúrgicas como hemorragia ou infecção;

·         A taxa de insuficiência adrenal é bem menor em cirurgia conservadora vs. adrenalectomia.

Pílula do Clube:  Diante dos avanços de técnica cirúrgica na ressecção do feocromocitoma associado a NEM 2, procedimentos poupadores de adrenal se associaram com o mesmo risco de recorrência da doença e complicações pós operatórias quando comparados com a adrenalectomia, porém com o beneficio de preservarem a função adrenal de muitos pacientes.

Discutido no Clube de 24/11/2014.

Patients With Apparently Nonfunctioning Adrenal Incidentalomas May Be at Increased Cardiovascular Risk Due to Excessive Cortisol Secretion

Ioannis I. Androulakis, Gregory A. Kaltsas, Georgios E. Kollias, Athina C. Markou, Aggeliki K. Gouli, Dimitrios A. Thomas, Krystallenia I. Alexandraki, Christos M. Papamichael, Dimitrios J. Hadjidakis, and George P. Piaditis

J Clin Endocrinol Metab, August 2014, 99(8): 2754 –2762

http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2013-4064

Trata-se de um estudo de caso-controle realizado em um único centro na Grécia. O objetivo principal era avaliar o risco cardiovascular em pacientes com incidentaloma adrenal (IA) não funcionante. Foram selecionados 60 pacientes consecutivos com IA, euglicêmicos, normotensos e sem dislipidemia. O grupo controle era composto por 32 indivíduos saudáveis com imagem adrenal normal (realizada por outro motivo), sem manifestações clínicas de síndrome de Cushing, com ACTH e cortisol basais normais, euglicêmicos, normotensos e sem dislipidemia. O recrutamento ocorreu entre 2008 e 2011. Eram excluídos pacientes com malignidade conhecida, em uso de medicações que afetassem os parâmetros medidos ou com feocromocitoma. A avaliação do risco cardiovascular foi realizada por meio da aferição de marcadores bioquímicos e de medidas de desfechos substitutos não invasivos, como IMT (intima-media thickness) e FMD (flow-mediated vasodilatation). Eram avaliados ainda o perfil hormonal e calculados os índices de resistência insulínica. Durante a análise de resultados, houve uma separação dentro do grupo IA entre aqueles com secreção de cortisol (26 dos 60) e aqueles não funcionantes. Os resultados principais demonstram que pacientes com IA não secretor apresentaram maior IMT e menor FMD comparados com os controles; também aqueles com IA secretor de cortisol apresentaram IMT maior e FMD menor quando comparados aos controles e aos não secretores. Dentre os marcadores laboratoriais, houve diferença apenas na lipoproteína A entre o grupo de IA não funcionante e o grupo controle, sendo maior no primeiro grupo. A proteína C reativa, homocisteína e fibrinogênio tiveram diferença entre o grupo IA (incluindo aqueles secretores de cortisol) e o grupo controle, sendo maior naqueles com lesão adrenal. Os índices de resistência insulínica evidenciaram uma maior resistência naqueles com IA não funcionantes e naqueles com IA secretor de cortisol quando comparados com aqueles do grupo controle. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:

• A proposta inicial do estudo era avaliar pacientes com IA não funcionante, mas outras análises foram desenvolvidas envolvendo IA secretor de cortisol;
• Os desfechos utilizados para avaliar risco cardiovascular são substitutos, e merecem, portanto, muita cautela nas conclusões;
• O delineamento do estudo impede determinar causalidade entre as variáveis avaliadas.

Pílula do Clube: Esse é um estudo gerador de hipótese, sendo necessários estudos prospectivos, bem desenhados e bem conduzidos para confirmação dessas relações e para buscar respostas quanto à melhor conduta frente a esses pacientes com IA não secretores.

Discutido no Clube de Revista de 18/08/2014.