Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes

 A. Michael Lincoff, Kirstine Brown‐Frandsen, Helen M. Colhoun, John Deanfield, Scott S. Emerson, Sille Esbjerg, Søren Hardt‐Lindberg, G. Kees Hovingh, Steven E. Kahn, Robert F. Kushner, Ildiko Lingvay, Tugce K. Oral, Marie M. Michelsen, Jorge Plutzky, Christoffer W. Tornøe, and Donna H. Ryan, for the SELECT Trial Investigators*

N Engl J Med 2023, 389(24):2221-2232.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307563 

A obesidade é um importante fator de risco para mortalidade cardiovascular. Estima-se que em 2035 mais da metade da população mundial terá sobrepeso ou obesidade. Adicionalmente, estimativas apontam que em 2015 a obesidade esteve associada a 4 milhões de mortes globalmente e cerca de dois terços destas foram causadas por doença cardiovascular. O aumento do risco cardiovascular na obesidade está associado ao aumento de dislipidemia, hipertensão e diabetes nessa população. 

Apesar do grande número de evidências mostrando que o tratamento da dislipidemia, do diabetes e da hipertensão podem reduzir o risco cardiovascular, o mesmo não ocorre com tratamentos farmacológicos ou de mudança do estilo de vida para obesidade. Ademais, algumas medicações como anfetaminas podem aumentar o risco cardiovascular em pacientes de alto risco. Adicionalmente, os análogos do GLP-1 já demonstraram reduzir eventos cardiovasculares maiores (MACE), mortalidade cardiovascular, infarto e AVC fatal e não fata em pacientes com diabetes e obesidade.

Nesse contexto, o estudo SELECT teve o objetivo de avaliar se a adição de semaglutida ao tratamento padrão será superior ao placebo em reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores em pacientes com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular preexistente e sem diabetes.

Este foi um estudo randomizado na proporção de 1:1 (semaglutida 2,4 mg semanal vs. placebo), duplo cego, controlado por placebo, multicêntrico (804 centros em 41 países), de superioridade e patrocinado pela indústria farmacêutica (Novo Nordisk). Foram incluídos pacientes ≥ 45 anos, com IMC ≥ 27 kg/m2 e com doença cardiovascular estabelecida, definida por história prévia de infarto do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) ou doença arterial periférica sintomática (claudicação intermitente com ITB < 0,85 ou revascularização periférica ou amputação por doença aterosclerótica). Os principais critérios de exclusão foram: diabetes, uso de aGLP-1 ≤ 90 dias, NYHA IV, DRC estágio terminal ou em diálise, intervalo inferior a 60 dias de um evento cardiovascular ou cerebrovascular e plano de revascularização periférica, carotídea ou coronariana. 

O desfecho primário foi MACE (composto por IAM não fatal, AVC não fatal ou morte por causa cardiovascular) e foi avaliado através do tempo até a ocorrência do primeiro evento. Os desfechos secundários foram avaliados de forma hierárquica para controle de erro tipo 1 e também através do tempo até a ocorrência do primeiro evento. Os desfechos secundários foram: morte por causa cardiovascular, um desfecho composto para insuficiência cardíaca (morte cardiovascular, hospitalização, visita médica urgente por insuficiência cardíaca), e morte por todas as causas. 

O tamanho amostral foi calculado em 1225 eventos para atingir um poder de 90% para detectar uma redução do risco relativo de 17% para o desfecho primário (HR 0,83), com um nível de significância mono-caudal de 0,025. Foi determinado que seriam necessários 17500 pacientes assumindo a taxa de evento para o desfecho primário de 2,2% por ano no grupo placebo, duração de 59 meses e perda de seguimento de 1% por ano nos dois grupos. A análise foi por intenção de tratar. 

Entre 2018 e 2021, 8803 participantes foram randomizados para o grupo semaglutida e 8801 para o grupo placebo. Os participantes não diferiram quanto a idade (61,6±8,9 anos), sexo (maioria homens), etnia (maioria brancos), IMC ou fatores de risco cardiovasculares. Grande parte dos participantes possuía pré-diabetes e 70% tinham obesidade, sendo a média de IMC de 33,3 kg/m2. Os níveis de LDL era 78 em ambos os grupos e a pressão arterial sistólica era aproximadamente 131 mmHg.

O desfecho primário, ocorreu em 569 (6,5%) participantes no grupo Semaglutida e 701 (8%) no grupo placebo, com um hazard ratio de 0,80 (IC95% 0,72 a 0,9; P<0,001). Quanto aos desfechos secundários, embora o numero de mortes por causa cardiovascular tenha sido maior no grupo placebo, o nível de significância para a análise hierárquica não foi atingido, e assim não foi realizada análise de superioridade para os demais desfechos secundários. A média de perda de peso na semana 104 foi de -9,39% no grupo Semaglutida e -0,88% no grupo placebo. Houve maior redução da pressão sistólica e do colesterol LDL no grupo Semaglutida. Os principais efeitos adversos que levaram a descontinuação da medicação foram gastrointestinais e ocorreu com maior frequência no grupo Semaglutida. Não houve diferença quanto a eventos adversos de interesse especial como câncer, falência renal e pancreatite aguda. O grupo semaglutida teve uma maior frequência de eventos adversos relacionados a vesícula biliar. Principais pontos discutidos no Clube:

• Este é um estudo de alta qualidade metodológica que trouxe um resultado de grande importância clinica;

• Um dos pontos discutidos foi a respeito do mecanismo pelo qual a semaglutida pode reduzir o risco cardiovascular. Sabemos que a grande perda de peso no grupo ativo também reduziu outros fatores de risco como circunferência abdominal, pressão, glicemia e dislipidemia, o que poderia ser responsável pela redução do risco cardíaco. Mas adicionalmente alguns estudos também demonstram que análogos do GLP-1 estão associados a redução de marcadores inflamatórios, o que poderia melhorar a disfunção endotelial e consequentemente a agregação plaquetária, o que poderia ter algum grau de participação na redução do risco;

• Algumas limitações discutidas envolveram a menor representatividade de pacientes do sexo feminino e de pretos e pardos na população em estudo, bem como a limitação destes resultados para pacientes com doença cardiovascular preexistente. 

Pílula do Clube: Em pacientes com IMC ≥ 27 kg/m2 e doença cardiovascular sem diabetes, a semaglutida reduziu o risco do desfecho composto por morte por causa cardiovascular, infarto não fatal e AVC não fatal em 20%. Ainda que não seja possível diferenciar os efeitos específicos do medicamento vs. da perda de peso per se, este é o primeiro estudo que demonstra a redução de risco cardiovascular em pacientes com sobrepeso ou obesidade com um tratamento farmacológico.

Discutido no Clube de Revista de 27/11/2023.

Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity

 M.N. Kosiborod, S.Z. Abildstrøm, B.A. Borlaug, J. Butler, S. Rasmussen, M. Davies, G.K. Hovingh, D.W. Kitzman, M.L. Lindegaard, D.V. Møller, S.J. Shah, M.B. Treppendahl, S. Verma, W. Abhayaratna, F.Z. Ahmed, V. Chopra, J. Ezekowitz, M. Fu, H. Ito, M. Lelonek, V. Melenovsky, B. Merkely, J. Núñez, E. Perna, M. Schou, M. Senni, K. Sharma, P. Van der Meer, D. von Lewinski, D. Wolf, and M.C Petrie, for the STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators*

N Engl J Med 2023, 389(12):1069-1084.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2306963 

A prevalência de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada está aumentando e a grande maioria das pessoas com a doença em questão apresentam sobrepeso ou obesidade, sendo que ambas não parecem ser apenas condições coexistentes e sim desempenhar um papel no desenvolvimento e na progressão. A presença de adiposidade visceral aumenta a inflamação, hipertrofia ventricular esquerda, gera maior resistência à insulina e disfunção diastólica e sistólica do ventrículo esquerdo, bem como impacto negativo na pressão arterial, músculo esquelético e na disfunção física. Tais alterações fazem com que os pacientes com obesidade e ICFEp apresentem um quadro clínico diferente quando comparado aos pacientes sem obesidade, ou seja, maior carga de sintomas, pior capacidade funcional e qualidade de vida.  As reduções nos sintomas e as melhorias na função física são, portanto, consideradas fundamentais no manejo da doença. 

Por sua vez, a semaglutida tem sido associada a perda de peso significativa em pessoas com sobrepeso ou obesidade e parece ter efeitos favoráveis sobre fatores de risco cardiometabólicos. Portanto, questiona-se se a semaglutida 2.4mg/semana, em pacientes com icfep e obesidade, além da perda de peso, é capaz de reduzir sintomas, limitações físicas e melhora da função de exercício. foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 96 locais em 13 países na ásia, europa, e américa do norte e do sul para responder tal questionamento. 

Eram elegíveis pacientes com > 18 anos,  FE > 45%, IMC > 30, NYHA classe II-IV, uma pontuação de resumo clínico do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ-CSS) de menos de 90 pontos (as pontuações variam de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando menos sintomas e limitações físicas), distância de caminhada de 6 minutos de pelo menos 100 m e pelo menos um dos seguintes achados: pressões de enchimento ventricular esquerda elevadas, níveis elevados de peptídeo natriurético (com limiares estratificados de acordo com o IMC basal) mais alterações ecocardiográficas ou hospitalização por insuficiência cardíaca nos 12 meses antes da triagem mais tratamento contínuo com diuréticos ou alterações ecocardiográficas. Os principais critérios de exclusão foram relatos do paciente mudança no peso corporal de mais de 5 kg dentro 90 dias antes do rastreio e história de diabetes. 

A randomização foi estratificada entre Semaglutida 2.4mg vs placebo, de acordo com o IMC basal (<35 e ≥35). O tratamento com semaglutida foi iniciado na dose de 0,25 mg uma vez semanalmente durante as primeiras 4 semanas, e a dose foi escalado a cada 4 semanas com o objetivo de alcançar a dose de manutenção de 2,4 mg na semana 16. A duração do estudo foi de 52 semanas, além do follow-up de 5 semanas. Amostra de 516 participantes foi calculada por fornecer poder de 90% para detectar uma diferença entre grupos de 4.1 pontos na mudança no KCCQ-CSS e 99% para detectar uma diferença entre grupos de 9.9% em peso corporal em um nível alfa de 4% e 1%, respectivamente. Os desfechos de eficácia foram analisados com o princípio de intenção de tratar e os desfechos de segurança foram em todos participantes randomizados e que receberam pelo menos uma dose de semaglutida ou placebo.

De março de 2021 até março de 2022, foram randomizados 529 participantes, sendo 263 para grupo da Semaglutida e 266 para grupo placebo. A descontinuação prematura do tratamento ocorreu em 42 participantes em cada um dos grupos e 256 participantes (97,3%) no grupo semaglutida e 254 (95,5%) no grupo placebo completaram o ensaio. A maioria dos participantes eram mulheres (56,1%) e brancos (95,8%), e a mediana de idade era de 69 anos. A mediana do peso corporal e o IMC foram 105,1kg e 37,0, respectivamente, sendo que 349 participantes (66,0%) tinham IMC > 35.  A mediana do KCCQ-CSS foi de 58,9 pontos e a mediana da distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos foi de 320,0 m. 

Os dois desfechos primários foram a mudança no KCCQ-CSS e a variação percentual em peso corporal desde o início até a semana 52. A mudança média no KCCQ-CSS observada foi de 16.6 pontos no grupo semaglutida e 8.7 pontos no grupo placebo (IC 95% 4.8 a 10.9; p <0,001), enquanto a variação percentual média no peso corporal foi de -13,3% para semaglutida e -2,6% para placebo (IC 95% -11.9 a -9.4; p<0,001). O aumento médio no KCCQ-CSS de quase 8 pontos a favor da semaglutida foi significativo, considerando que outras terapias medicamentosas não apresentaram redução nos sintomas e na limitação física dessa forma. 

Já os desfechos secundários incluíram: mudança na distância no teste de caminhada de 6 minutos, mudança na proteína C reativa e um desfecho composto hierárquico (morte por qualquer causa, número e momento dos eventos de insuficiência cardíaca, diferenças de pelo menos 15, 10 e 5 pontos na mudança no KCCQ-CSS e uma diferença de pelo menos 30m no teste de na caminhada de 6 minutos). A média de mudança na distância de caminhada de 6 minutos foi de 21,5 m no grupo semaglutida e 1,2 m no grupo placebo (IC 95% 8.6 a 32.1; p <0,001); os participantes do grupo semaglutida tiveram uma redução de 43,5% no nível de PCR em comparação com uma redução de 7,3% com placebo. Já na análise do desfecho composto hierárquico, o tratamento com semaglutida resultou em mais vitórias do que o placebo, com uma taxa de vitória estratificada de 1,72 (IC 95%, 1,37 a 2,15; p <0,001). 

O tratamento com semaglutida levou a menos eventos adversos graves do que o placebo (13.3% vs 26.7%, p <0,001), sendo que essa diferença se deu às custas do menor número de eventos de distúrbios cardíacos no grupo semaglutida. Houve uma frequência semelhante de descontinuação devido a eventos adversos graves: 6 participantes em cada grupo, a maioria pela presença de sintomas gastrointestinais. Já o número de participantes que descontinuaram o tratamento devido a algum evento adverso foi 35 no grupo semaglutida e 14 no grupo placebo. Durante o estudo, 7 participantes morreram: 3 no grupo da semaglutida e 4 no grupo do placebo, sendo que uma morte julgada no grupo placebo foi cardiovascular e as outras causas foram julgadas como não cardiovasculares (3 em cada grupo). 

Citam-se algumas limitações: baixo número de participantes não-brancos, o que pode limitar a generalização dos resultados; ensaio foi elaborado para avaliar os efeitos da semaglutida sobre os sintomas, limitações físicas e função de exercício e não tinha poder adequado para avaliar eventos clínicos; duração do acompanhamento limitada por 1 ano, sendo que a durabilidade dos efeitos observados além de 1 ano não pode ser determinada; ausência de dados específicos de hemoglobina glicada; baixa porcentagem de participantes em uso de inibidores do SGLT2. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• Importância da perda de peso em pacientes com ICFEp com vistas a melhora de sintomas e de qualidade de vida;

• Dificuldade em separar o impacto de aGLP1 por mecanismos intrínsecos cardiometabólicos vs impacto pela perda de peso;

• Perfil de pacientes com ICFEp, geralmente com mais obesidade e sobrepeso; 

• Relevância de avaliar sintomas relatados pelo paciente como desfecho clínico em estudos;

• Diferença entre perda de peso intencional e não intencional em pacientes com ICFEp em termos prognósticos. 

Pílula do Clube: em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e obesidade, o tratamento com semaglutida uma vez por semana na dose de 2,4 mg levou a maiores reduções nos sintomas relacionados à insuficiência cardíaca e nas limitações físicas, maiores melhorias na função do exercício e maior peso perda do que o placebo.

Discutido no Clube de Revista de 20/11/2023.

Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity

 Sean Wharton, Thomas Blevins, Lisa Connery, Julio Rosenstock, Sohini Raha, Rong Liu, Xiaosu Ma, Kieren J. Mather, Axel Haupt, Deborah Robins, Edward Pratt, Christof Kazda, and Manige Konig, for the GZGI Investigators.

N Engl J Med 2023, 389:877-88.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302392 

A obesidade é um fator de risco para doenças como diabetes, hipertensão, síndrome da apneia do sono e até mesmo uma variedade de neoplasias. A prevalência da obesidade tem aumentado ao longo dos anos e atualmente as diretrizes tem recomendado tratamento medicamentoso para pacientes com obesidade ou com sobrepeso associado a alguma comorbidade relacionada a obesidade. Neste contexto, os análogos do GLP-1 têm apresentado excelentes resultados em relação a perda de peso a longo prazo. Entretanto, a maioria das formulações atuais são subcutâneas, o que gera limitação ao uso em pacientes que não se adaptam a tal tipo de administração. O orforglipron é um agonista do GLP-1 oral de administração diária e pode ser uma alternativa para o tratamento da obesidade. A sua vantagem em relação a semaglutida oral é o fato de não precisar ser ingerida em jejum. 

Este é um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, com adultos com obesidade ou sobrepeso associado a comorbidades relacionadas a obesidade. Diabetes foi um critério de exclusão no estudo. Os participantes eram randomizados para receber quatro doses de orforglipron (12, 24, 36, ou 45 mg) ou placebo por 36 semanas. O desfecho primário avaliado foi a porcentagem de perda de peso do baseline até a semana 26. Os principais desfechos secundários foram a porcentagem de perda de peso do baseline até a semana 36, a perda de peso absoluta, IMC, circunferência abdominal e número de pacientes com perda de 5% e 10% do peso (em 26 e 36 semanas). Os desfechos de segurança foram o numero de eventos adversos, a frequência cardíaca, exames laboratoriais e avaliação da farmacocinética. O tamanho amostral foi calculado em 279 participantes para obter um poder de 90% com um erro alfa de 5% para o desfecho primário. 

Quanto aos resultados de eficácia, foi observado que em 26 semanas, os participantes que receberam orforglipron perderam aproximadamente de 9% a 13% do peso, enquanto os participantes do grupo placebo perderam apenas 2%. Os eventos adversos gastrointestinais, como náusea, vômito, constipação e diarreia foram mais frequentes no grupo do orforglipron. Ao todo 35 participantes descontinuaram o medicamento no grupo do orforglipron, semelhante ao que ocorre em outros estudos com agonistas do GLP-1. 

Podemos concluir que em pacientes com obesidade ou sobrepeso, o tratamento diário com Orforglipron está associado a perda de peso e possui um perfil de segurança similar aos aGLP-1 injetáveis. Principais pontos discutidos no Clube:

• Pontos que podem limitar a validade deste estudo foi o pequeno numero de participantes, entretanto tal número é esperado em estudos de fase 2. Adicionalmente, é necessário testar a medicação por um período maio de tempo;

• Ainda assim, pelos resultados deste estudo, é possível observar que os participantes ainda não haviam atingido um platô de perda de peso, sugerindo que a continuidade do uso poderia levar a maiores perdas de peso;

• Também é possível observar uma maior proporção de participantes da cor branca, o que pode limitar os resultados para outros grupos étnicos; 

• Outra questão importante para o futuro será testar a eficácia e segurança dos agonistas do GLP-1 em estudos de comparação direta entre as drogas.

Pílula do Clube: o orforglipron está associado a maior perda de peso em relação ao placebo e possui um perfil de segurança semelhante a outros medicamentos da mesma classe, o que traz a necessidade de estudarmos a eficácia destes medicamentos em estudos de comparação direta. 

Discutido no Clube de Revista de 18/09/2023.

Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial

W Timothy Garvey, Juan P Frias, Ania M Jastreboff, Carel W le Roux, Naveed Sattar, Diego Aizenberg, Huzhang Mao, Shuyu Zhang, Nadia N Ahmad, Mathijs C Bunck, Imane Benabbad, Xiaotian M Zhang, for the SURMOUNT-2 investigators

Lancet 2023, 402 (10402):613-626.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01200-X/fulltext

O estudo SURMOUNT-2 investigou a eficácia e a segurança da tirzepatida uma vez por semana para controle do peso em participantes com índice de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² ou superior que tenham diabetes tipo 2 (DM2). No estudo SURMOUNT-1 em pessoas com obesidade sem DM2, a tirzepatida reduziu o peso corporal em até 20,9% após 72 semanas de tratamento, com melhorias associadas nos fatores de risco cardiometabólicos e resultados relatados pelo paciente. No entanto, as pessoas com obesidade e DM2 geralmente têm uma menor redução de peso em resposta ao tratamento com medicamentos anti-obesidade, em comparação com aquelas sem diabetes. 

Trata-se de um estudo de 72 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e de grupos paralelos que foi conduzido em 77 locais na Argentina, Brasil, Índia, Japão, Rússia, Taiwan e EUA. Os participantes elegíveis eram adultos (≥ 18 anos) e com IMC ≥ 27 kg/m². Além disso, os participantes foram diagnosticados com DM2 e apresentavam HbA1c de 7 a 10% em terapia estável, dieta e exercícios isolados ou droga hipoglicemiante via oral, por pelo menos 3 meses antes da triagem. Os principais critérios de exclusão incluíram uma alteração no peso corporal de mais de 5 kg em 3 meses antes da triagem, tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade e tratamento com medicamentos anti-obesidade, inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), agonista oral do receptor de GLP-1, ou qualquer terapia injetável para DM2 dentro de 3 meses antes da triagem. 

Os participantes foram designados aleatoriamente (1:1:1) para receber tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg, ou equivalente placebo, administrado por via subcutânea usando uma caneta de dose única. Após 3 semanas de triagem, os participantes receberam injeções subcutâneas de tirzepatida ou placebo correspondente uma vez por semana, mais uma intervenção no estilo de vida, por 72 semanas, seguido por um período de acompanhamento de segurança de 4 semanas sem tratamento. Tirzepatida (ou equivalente placebo) foi iniciado com 2,5 mg uma vez por semana e aumentada em 2,5 mg a cada 4 semanas até que a dose alvo fosse atingida (ou seja, 10 mg ou 15 mg em 12 semanas ou 20 semanas, respectivamente). A intervenção no estilo de vida incluiu exercícios físicos regulares de pelo menos 150 minutos por semana e refeições saudáveis e equilibradas com um déficit calórico recomendado de 500 calorias por dia.

Para contabilizar a perda no peso corporal basal, um dos desfechos coprimários foi a alteração percentual no peso corporal desde o início até a semana 72. Uma redução de peso desde o início de pelo menos 5% na semana 72 foi incluída como outro desfecho coprimário. Os principais parâmetros secundários incluíram reduções de peso corporal de pelo menos 10%, 15% e 20% na semana 72; a alteração da linha de base na HbA1c na semana 72; HbA1c < 7%, ≤ 6,5% e < 5,7% na semana 72; e a alteração da linha de base na glicose em jejum, circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e níveis lipídicos em jejum na semana 72. 

Os parâmetros de segurança incluíram eventos adversos emergentes do tratamento, eventos adversos graves e hipoglicemia de nível 2 (glicemia < 54 mg/dL) ou hipoglicemia de nível 3 (um episódio com comprometimento cognitivo grave requerendo a assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon ou outras ações de ressuscitação). Mortes, eventos cardiovasculares adversos graves e pancreatite foram julgados por um comitê externo independente.

Entre 29 de março de 2021 e 10 de abril de 2023, de 1.514 participantes avaliados para elegibilidade, 938 participantes foram inscritos e distribuídos aleatoriamente para tirzepatida 10 mg (n = 312), tirzepatida 15 mg (n = 311) ou placebo (n = 315). 859 (92%) participantes completaram o estudo (296 [95%], 282 [91%] e 281 [89%] com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente) e 819 [87%] completaram o tratamento do estudo (283 [91%], 268 [86%] e 268 [85%] com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente). 12 (4%), 23 (7%) e 12 (4%) participantes com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente, descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos.

A demografia basal e as características clínicas foram bem equilibradas entre os grupos. A média de idade dos participantes foi de 54,2 anos, 476 (51%) eram mulheres. O peso corporal basal médio foi de 100,7 kg, IMC de 36,1 kg/m² e HbA1c 8,02%. A duração da obesidade e diabetes foi de 17,7 anos e 8,5 anos, respectivamente.

Para a estimativa do regime de tratamento, que incluiu todos os pacientes randomizados, a variação percentual média no peso corporal desde a linha de base (semana 0) até a semana 72 foi de –12,8% ou –12,9 kg com tirzepatida 10 mg, –14,7% ou –14,8 kg com tirzepatida 15 mg e –3,2% ou –3,2 kg com placebo. Ambas as doses de tirzepatida foram superiores ao placebo, com diferenças de tratamento estimadas em relação ao placebo de -9,6 pontos percentuais (IC95% -11,1 a -8,1; p< 0,0001) para a dose de 10 mg e -11,6 pontos percentuais (IC95% –13,0 a –10,1; p<0,0001) para a dose de 15 mg.  Para a estimativa do regime de tratamento, 79% (n=247) e 83% (n=257) dos participantes nos grupos de tirzepatida 10 mg e tirzepatida 15 mg, respectivamente, tiveram uma redução de peso corporal de 5% ou mais em 72 semanas , em comparação com 32% (n=102) dos participantes do grupo placebo (p<0,0001 para todas as comparações com placebo). 

Partindo de um baseline de HbA1c de 8,02%, a HbA1c melhorou em –2,1% com tirzepatida 10 mg, –2,1% com tirzepatida 15 mg e –0,5% com placebo (p<0,0001 para todas as comparações versus placebo). Na semana 72, a HbA1c média foi de 6,0%, 5,9% e 7,5%, com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente. A proporção de participantes em cada grupo atingindo níveis de HbA1c de menos de 7,0%, 6,5% ou menos ou menos de 5,7% na semana 72 foi significativamente maior nos grupos de tirzepatida 10 mg e tirzepatida 15 mg em comparação com placebo. 

Não houve diferença significativa entre os grupos na incidência geral de eventos adversos; eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 242 (78%), 222 (71%) e 239 (76%) participantes tratados com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente. Os eventos adversos relatados com mais frequência com tirzepatida foram distúrbios gastrointestinais (diarreia, náusea e vômito). A maioria desses eventos ocorreu durante o escalonamento da dose, foram de gravidade leve a moderada e diminuíram com o tempo. Eventos adversos graves foram relatados por 68 (7%) participantes no geral, sem diferenças significativas entre os grupos. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• Os pontos fortes deste estudo incluem a natureza global e o tamanho da amostra. Os participantes foram estratificados pelo efeito no peso dos medicamentos hipoglicemiantes concomitantes, tornando possível reduzir o potencial efeito de confusão dessas drogas. Embora tenha sido realizado durante a pandemia de COVID-19, o estudo apresentou altas taxas de pacientes que completaram o estudo (cerca de 92%), com 87% dos pacientes concluindo o tratamento proposto;

• As limitações potenciais são que a eficácia de 5 mg de tirzepatida, uma dose aprovada para o tratamento de DM2 que produziu com segurança uma redução de peso significativa em estudos anteriores em participantes com e sem DM2 não foi avaliada neste estudo. Mais de um terço dos indivíduos rastreados não foram incluídos no estudo; a maioria (56%) não atendeu aos critérios de entrada relacionados ao diabetes. As pessoas tratadas com insulina foram excluídas da participação. Foi financiado pela indústria farmacêutica (Eli Lilly and Company) que teve papel no desenho do estudo, na coleta de dados, na análise e na interpretação de dados;

• Estudo a priori bem conduzido e com análises adequadas. No entanto, há preocupação sobre a aplicabilidade desses resultados em todos os pacientes com diabetes tipo 2, devido aos critérios específicos e restritivos de inclusão no grupo de pacientes examinados. Além disso, não foram fornecidos informações sobre o peso dos participantes após as 4 semanas de acompanhamento de segurança.

Pílula do clube: adultos com IMC ≥ 27 kg/m² e DM2 tratados com tirzepatida por 72 semanas tiveram uma redução média de peso corporal de até 14,7%, com cerca de 80% atingindo uma redução de peso de 5% ou mais. Além disso, os níveis de HbA1c foram reduzidos no final do estudo e acompanhados por baixas taxas de hipoglicemia e nenhum caso de hipoglicemia grave. No entanto, é essencial obter uma compreensão abrangente dos efeitos a longo prazo do tratamento com tirzepatida e avaliar as consequências após a interrupção do medicamento.

Discutido no Clube de Revista de 07/08/2023.

Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial

 Ania M. Jastreboff, Lee M. Kaplan, Juan P. Frías, Qiwei Wu, Yu Du, Sirel Gurbuz, Tamer Coskun, Axel Haupt, Zvonko Milicevic, and Mark L. Hartman, for the Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators*

N Engl J Med 2023, 389(6):514-526.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2301972

A obesidade é uma doença neurometabólica crônica, cada vez mais prevalente na população mundial, com uma estimativa de acometimento de cerca de 25% da população em 2035. Recentemente, com o maior conhecimento quanto aos mecanismos envolvidos nesta doença, terapias específicas para receptores neuroendócrinos vêm sendo desenvolvidas e apresentam uma resposta extremamente satisfatória para tratamento de obesidade, como semaglutida e tirzepatida. Nesse sentido, a retatrutida, um triplo agonista para receptores GIP, GLP-1 e glucagon, tem demonstrado em estudos de fase 1 uma redução de peso importante em paciente com DM2 com o uso de 12 mg, após 12 semanas.

Este ensaio clínico randomizado de fase 2 teve por objetivo investigar a eficácia, efeitos adversos e segurança da retatrutide em várias doses e regimes de escalonamento de dose em pessoas com obesidade que não tinham DM2. Foram randomizados 338 indivíduos adultos, sendo 51,8% homens. Esses participantes foram designados aleatoriamente usando uma proporção de 2:1:1:1:1:2:2 para vários grupos de tratamento. Eles receberam doses subcutâneas de retatrutida da seguinte forma: 1 mg, 4 mg (dose inicial de 2 mg), 4 mg (dose inicial de 4 mg), 8 mg (dose inicial de 2 mg), 8 mg (dose inicial de 4 mg) ou 12 mg (dose inicial de 2 mg), uma vez por semana por uma duração de 48 semanas.

O desfecho primário, que consistia na média de alteração em peso dos grupos tratados em 24 semanas, foi de -7,2% no grupo de 1 mg (IC −8,5 a −5,9); -11,8% no grupo de 4 mg com dose inicial de 2 mg (−13,3 a −10,2); -13,9% no grupo de 4 mg com dose inicial de 4 mg (−15,9 a −11,9); -16,7% no grupo de 8 mg com dose inicial de 2 mg (−18,4 a −15,1); -17,9% no grupo de 8 mg com dose inicial de 4 mg (−19,7 a −16,1) e -17,5% no grupo de 12 mg com dose inicial de 2 mg (−18,8 a −16,1) em comparação com -1,6% no grupo do placebo (-2,7 a −0,5). Já o desfecho secundário, a média de alteração percentual no peso com 48 semanas, foi de -8,7% no grupo de 1 mg (−10,5 a −6,8), -16,3% no grupo de 4 mg com dose inicial de 2 mg (−19,4 a −13,2), -17,8% no grupo de 4 mg com dose inicial de 4 mg (−20,8 a −14,8), -21,7% no grupo de 8 mg com dose inicial de 2 mg (−24,5 a −19,0), -23,9% no grupo de 8 mg com dose inicial de 4 mg (−24,5 a −19,0) e -24,2% no grupo de 12 mg com dose inicial de 2 mg (−26,6 a −21,8), em comparação com -2,1% no grupo do placebo (−3,5 a −0,7). A diferença estimada em relação ao placebo na alteração percentual de peso nas 48 semanas variou de -6,6 a -22,1 pontos percentuais nos grupos tratados com retatrutida.

Além disso, em 48 semanas, de 64% a 100% dos participantes nos grupos tratados com retatrutida apresentaram reduções de peso corporal de 5% ou mais, em comparação com 27% dos participantes no grupo placebo. Uma maior porcentagem de participantes tiveram reduções de peso corporal de 10% ou mais e 15% ou mais com retatrutida (em todas as doses) do que com placebo. Nas 48 semanas, uma redução de peso de 5% ou mais, 10% ou mais e 15% ou mais foi alcançada em 92%, 75% e 60% dos participantes, respectivamente, que receberam 4 mg de retatrutida (com qualquer dose inicial); em 100%, 91% e 75% daqueles que receberam 8 mg (com qualquer dose inicial); e em 100%, 93% e 83% daqueles que receberam 12 mg. Reduções de peso corporal de 20% ou mais e 25% ou mais foram mais comuns entre os participantes que receberam retatrutida em uma dose de pelo menos 4 mg do que entre aqueles que receberam placebo. No grupo de retatrutida de 12 mg, 26% dos participantes tiveram uma redução de peso corporal de 30% ou mais. Vale salientar, ainda, que os gráficos de perda de peso não demonstram um platô na queda do peso, diferentemente do previamente descrito em estudos anteriores com medicações com o mesmo intuito, demonstrando assim um potencial efeito ainda maior quando forem realizadas análises com maior tempo de seguimento.  

Quanto as análises pré-especificadas, foi demonstrado que maiores reduções percentuais de peso foram alcançadas com o uso de doses mais elevadas de  retatrutida entre os participantes com um IMC de 35 ou mais do que entre aqueles com um IMC menor que 35 (de 26,4 a 26,5% x -21,3 a -22,1%) e entre as participantes do sexo feminino do que entre os participantes do sexo masculino (de - 26,6% a - 28,5% x 19,8% a 21,9%). O tratamento ainda foi associado a melhorias em medidas cardiometabólicas, incluindo redução da pressão arterial sistólica e diastólica, melhora dos níveis de hemoglobina glicada, glicose em jejum, e redução dos perfil lipídico (colesterol total, triglicerídeos, VLDL, e LDL), exceto HDL, que demonstrou aumento, nas semanas 24 e 48. 

Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram gastrointestinais (como náusea, diarreia, vômitos e constipação) e ocorreram com maior frequência no grupo intervenção do que com o placebo (73 a 93% nos grupos com retatrutida x 70% no grupo placebo). Os eventos adversos gastrointestinais nos grupos tratados com retatrutida ocorreram principalmente durante a escalada da dose, classificados predominantemente de gravidade leve a moderada, e foram mais frequentes nos grupos de doses mais elevadas, sendo esses efeitos parcialmente atenuados pelo uso de uma dose inicial menor (2 mg em comparação com 4 mg). Principais pontos discutidos no clube foram

• Doses mais elevadas de retatrutide como 12 mg levaram a uma redução média de peso de 24,2% após 48 semanas: quase dois terços dos pacientes perderam 20% ou mais, quase metade perdeu 25% e cerca de um quarto perdeu 30% ou mais neste período. Esse efeito demonstra uma eficácia semelhante à cirurgia bariátrica;

• Os gráficos de perda de peso demonstram que reduções de peso ainda maiores podem ser observadas no ensaio de fase 3 de maior duração, visto que as curvas não chegaram a atingir um plato de perda de peso como descrito em outros estudos com medicamentos com o mesmo objetivo;

• Os principais beneficiados são paciente IMC > 35 e do sexo feminino, visto esses grupos terem apresentados maiores médias de perda de peso no seguimento de 48 semanas;

• O perfil de segurança é semelhante ao das terapias baseadas em GLP-1 ou GIP-GLP-1, sendo os eventos do trato gastrointestinal os efeitos mais comuns, em sua grande maioria classificados como leves a moderados e transitórios, sendo a frequência maior nos grupos com maior dose e sem escalonamento de dose.

Pílula do Clube: em adultos com obesidade, o tratamento semanal com triplo agonista GLP1 - GIP - GCG (retatrutide) resultou em reduções substanciais no peso corporal nas semanas 24 e 48, com eficácia dependente da dose, sendo que esses resultados podem ser equivalentes à perda de peso evidenciada na cirurgia bariátrica, com perfil de segurança adequado.

Discutido no Clube de Revista de 31/07/2023.

Seven‐Year Results of a Randomized Trial Comparing Banded Roux‐en‐Y Gastric Bypass to Sleeve Gastrectomy for Type 2 Diabetes and Weight Loss

 Jack S. Pullman, Lindsay D. Plank, Sherry Nisbet, Rinki Murphy, Michael W. C. Booth

Obesity Surgery 2023; 33:1989–1996

https://link.springer.com/article/10.1007/s11695-023-06635-x 

Bypass gástrico em Y de Roux (LRYGB) e gastrectomia por sleeve (LSG) são procedimentos efetivos no manejo da obesidade, porém há poucos dados comparando os procedimentos quanto à remissão de diabetes tipo 2 (DM2) em indivíduos com obesidade em longo prazo. O objetivo do estudo foi avaliar a remissão do DM2 e perda de peso em pacientes submetidos a estes procedimentos após 7 anos de acompanhamento.

Pacientes entre 20-55 anos de idade, IMC 35–65 kg/m2, DM2 com pelo menos 6 meses de duração e com possibilidade de procedimento cirúrgico foram randomizados 1:1 ente 2011-2014 em um único centro na Nova Zelândia. Houve estratificação de acordo com idade, IMC, etnia, duração do diabetes e uso de insulina por poderem interferir na resposta terapêutica. Os pacientes e avaliadores eram cegos até o 5º ano de acompanhamento (a alocação foi informada apenas para equipe cirúrgica na indução anestésica). Foi optado por realizar by-pass gástrico em Y de Roux bandado (SR- LRYGB), ou seja, adição de um anel na bolsa gástrica com objetivo de reduzir a dilatação da mesma. Remissão do diabetes em 7 anos, definida como HbA1c <6% sem uso de medicação por pelo menos 6 meses, foi estabelecido como desfecho primário do estudo. Desfechos secundários incluíam limiares de HbA1c (HbA1c < 7%, < 6,5% e ≤ 5,6%), percentual de perda de peso absoluto,  percentual de perda de excesso de peso e eventos adversos relacionados à cirurgia. Foram randomizados 114 pacientes, 58 para grupo da LSG e 56 para SR-LRYGB. Houve perda de 3 participantes em cada grupo ao final de 5 anos de acompanhamento e 6 e 19 participantes ao final de 7 anos de acompanhamento nos grupos SR-LRYGB e LSG, respectivamente. A remissão do DM2 foi observada em 46% (23 de 50 participantes) no grupo SR-LRYGB em comparação com 30,8% (12 de 39 participantes) no grupo LSG (OR 4,64; IC 95% 1,39 - 15,52; p = 0,013). Os participantes atingiram HbA1c ≤ 5,6% (15 vs 28%, p = 0,062), < 6,5% (36 vs 62%, p = 0,002) ou < 7% (44 vs 66%, p = 0,006) em LSG vs SR-LRYGB , respectivamente. A medida de peso e altura estava disponível para 49 pacientes (26 no grupo SR-LRYGB e 23 no grupo LSG). Os participantes do grupo SR-LRYGB tiveram uma porcentagem  maior de perda de peso corporal total do baseline até 7 anos de acompanhamento: 26,2% vs 13,4%; diferença absoluta 12,8%; IC 95% 7,2 - 18,2; p < 0,0001, bem como uma porcentagem maior de perda de excesso de peso (66% vs 37,8%; diferença absoluta 28,2%; IC 95% 14,3 - 42,1; p = 0,0002).

Não houve diferença em relação à taxa de morbidade menor e maior entre os grupos, além de não haver diferença entre complicações precoces (< 30 dias da cirurgia) e tardias (7 anos). Três pacientes (4,7%) no braço SR-LRYGB necessitaram de ajuste ou remoção do anel, consistente com dados publicados; um paciente no grupo LSG precisou de conversão para SR-LRYGB para refluxo grave, e esse paciente também teve seu anel silástico removido por disfagia. 

As forças do estudo incluem: desenho randomizado, longa duração do acompanhamento, remissão do DM2 como desfecho primário (diferente dos outros estudos, que geralmente se concentram na perda de peso). O desenho do estudo incluía o cegamento até 5 anos de acompanhamento, logo aos 7 anos poderia haver chance de viés de relatório (quebra do cegamento), contudo os resultados são semelhantes aos relatados com 5 anos de acompanhamento. Inclui-se como limitação: centro único (homogeneidade no cuidado e acompanhamento, porém questionável generalização), impossibilidade de coleta de outros dados (avaliação funcional) devido à pandemia da COVID-19, perda de seguimento mais expressiva no grupo LSG e fato de não haver um grupo controle de bypass gástrico em Y de Roux sem a colocação do anel. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• Uma possível crítica à adição do anel é a possibilidade de aumento de eventos adversos relacionados à sua inserção;

• Uso dos termos “cirurgia bariátrica x cirurgia metabólica” em contexto de obesidade e DM2; 

• Mesmo com perda de seguimento  maior no grupo da gastrectomia por sleeve, os resultados encontrados foram semelhantes aos de 5 anos de acompanhamento, o qual incluiu uma perda menor de acompanhamento;

• Em relação aos eventos adversos, foram avaliados predominantemente eventos cirúrgicos, sem avaliação de outras variáveis clínicas;

• Questionado acerca do procedimento proposto, ou seja, bypass gástrico em Y de Roux bandado, considerando que não é o mais comum na prática, e se isso poderia ter influenciado nos resultados encontrados. 

Pílula do Clube: Em longo prazo, o by-pass gástrico em Y de Roux bandado parece ser superior à gastrectomia por sleeve quanto à remissão do DM2 e perda de peso em pacientes com DM2 e obesidade, sem diferença em complicações cirúrgicas precoces ou tardias entre ambos procedimentos. 

Discutido no Clube de Revista de 05/07/2023.

GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer

 Julien Bezin, Amandine Gouverneur,  Marine Penichon, Clement Mathieu Renaud Garrel, Dominique Hillaire-Buys, Antoine Pariente e Jean-Luc Faillie

Diabetes Care 2023, 46(2):384-390.

https://diabetesjournals.org/care/article-abstract/46/2/384/147888/GLP-1-Receptor-Agonists-and-the-Risk-of-Thyroid?redirectedFrom=fulltext

Os análogos de GLP-1 (aGLP-1) são medicamentos de grande relevância e muito utilizadas no tratamento do diabetes tipo 2 e obesidade. Há receptores de GLP-1 no tecido tireoidiano e estudos de carcinogênese pré-clínicos demonstraram aumento do risco de câncer medular de tireoide associado ao uso de aGLP-1, mas não há evidência do aumento deste risco em humanos. O objetivo deste estudo foi avaliar o risco de câncer de tireoide associado ao uso de aGLP-1. 

Trata-se de um estudo observacional caso-controle, realizado na França com dados do Systeme National des Donnees de Sante que abrange 98,8% da população da França. Foram incluídos pacientes com diabetes tipo 2 em uso de medicamentos de segunda linha (aGLP-1, inibidores de DPP4) ou combinação de drogas (metformina, sulfonilureia, repaglinida, inibidores α-glucosidase ou tiazolidinedionas) excluindo monoterapia com insulina ou combinação de insulinas entre 2006 e 2018. Os casos de câncer de tireoide foram identificados por meio do CID nas notas de alta e procedimentos médicos realizados entre 2014 e 2018. Para definição do tipo de câncer medular, dentre os casos de câncer previamente definidos, foram utilizados os critérios de duas dosagens de calcitonina ou uma dosagem de calcitonina mais uma de CEA em 18 meses ou então tratamento com vandetanibe. A data do primeiro registro era considerada a data índice. Para reduzir o viés protopático, foi realizado um lag time, modificando a data índice dos casos e controles para 6 meses antes. A exposição nos últimos 6 anos foi classificada em ≤ 1 ano, 1 a 3 anos e mais que 3 anos. Cada caso foi combinado com até 20 controles de acordo com a idade, sexo e tempo de diabetes. O risco de câncer de tireoide associado ao uso de aGLP-1 foi estimado por regressão logística com ajuste para bócio, hipotireoidismo, hipertireoidismo, outras drogas antidiabéticas e índice de privação social.

Foram incluídos 2.562 casos de câncer de tireoide e combinados com 45.184 controles. A mediana da idade na data índice era 64 anos (IQR 56-71 para os casos e 57-71 para os controles) e quase 2/3 eram mulheres (67% e 67,2% respectivamente). Antes do período de lag time, 307 (12%) dos casos e 4,348 (9,6%) dos controles haviam sido expostos aos aGLP-1. O uso de aGLP-1 por 1 a 3 anos se associou com aumento do risco de todos os tipos de câncer de tireoide [hazard ratio (HR) ajustado de 1,58 (IC95% 1,27-1,95) e câncer medular de tireoide [HR ajustado de 1,79 (IC95% 1,04-3,05)]. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• Os resultados deste estudo divergem dos resultados de ensaios clínicos randomizados e revisão sistemática prévia sobre o assunto;

• O diagnóstico de câncer avaliado por meio do CID e procedimentos realizados parece adequado, entretanto ainda assim está sujeito a erros. Além disso, a relevância clínica (gravidade) dos casos de diagnóstico de câncer de tireoide não foi informada;

• O diagnóstico de câncer medular de tireoide com base nas coletas de calcitonina/CEA são critérios que ficam mais suscetíveis a vieses e causa estranhamento a alta taxa deste tipo de neoplasia na coorte; 

• Fatores de risco para câncer de tireoide como história familiar e exposição a irradiação de cabeça ou pescoço não foram descritos;

• Um potencial fator confundidor que não foi corrigido no modelo de risco foi a presença de obesidade, que é sabidamente um fator de risco para câncer de tireoide;

• Trata-se de um estudo observacional, não permite avaliar causalidade.

Pílula do Clube: O uso de aGLP-1 pode estar associado a um maior risco de todos os tipos de câncer de tireoide e câncer medular de tireoide e estes medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com risco aumentado ou com história dessa neoplasia.

Discutido no Clube de Revista em 21/11/2022.