Diabetes and Prior Coronary Heart Disease are Not Necessarily Risk Equivalent for Future Coronary Heart Disease

Jamal S Rana, Jennyfer Y Liu, Howard H Moffet, Marc Jaffe, and Andrew J Carter

J Gen Intern Med 2016, 31(4):387-93.

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11606-015-3556-3

Trata-se de coorte prospectiva de base populacional com o objetivo de avaliar a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com ou sem diabetes e com ou sem evento cardiovascular prévio entre 2002 e 2011. Foram avaliados 1.586.061 pacientes, os quais foram divididos em 4 grupos: 1) sem diabetes e sem doença cardiovascular (N), 2) com doença cardiovascular isolada (CHD), 3) com diabetes isolado (DM) e 4) com diabetes e doença cardiovascular (DM+CHD). Os pacientes apresentavam entre 30 e 90 anos (média de 60 anos) e eram compostos principalmente por homens (~ 55%) e caucasianos (~ 60%), porém outros grupos étnicos também foram incluídos. O desfecho primário foi o número de eventos coronarianos/1000 pessoas-ano e a incidência foi de 4,8, 48,9, 17,7 e 75,3 nos grupos N, CHD, DM e CHD+DM, respectivamente. Foi calculado o risco relativo usando como referência a incidência no grupo N, que foi 10,2 (IC95% 9,9-10,4), 3,7 (IC95% 3,6-3,8) e 15,6 (IC95% 15,2-16,0) nos grupos CHD, DM e DM+CHD, respectivamente, evidenciando que os pacientes com diabetes prévio sem eventos apresentavam menor risco para eventos coronarianos quando comparados a pacientes com eventos prévios. Quando os resultados foram ajustados para idade, sexo, etnia, tabagismo, hipertensão, dislipidemia e uso de estatinas, os valores foram de 2,76 (IC95% 2,69-2,85), 1,70 (IC95% 1,66-1,74), 3,91 (IC95% 3,78-4,05), nos grupos CHD, DM e DM+CHD, respectivamente, mantendo-se o padrão anterior. Quando feita a sub-análise do grupo de pacientes diabéticos com doença há mais de 10 anos, observou-se que o risco relativo para eventos coronarianos foi de 2,7 (IC95% 2,6-2,8), semelhante ao encontrado no grupo com doença coronariana prévia. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Existe a limitação de os dados serem provenientes de revisão de prontuário eletrônico, apesar de ser prospectivo, não havendo método de validação para os eventos coronarianos;

·         O fato de a população ser composta por homens e mulheres de várias faixas etárias e etnias, e de o tempo de seguimento ser de 10 anos, confere relevância ao estudo.

Pílula do Clube: Diabetes não é risco-equivalente a evento coronariano prévio de forma geral. Contudo, os pacientes com tempo de doença maior que 10 anos parecem ter o mesmo risco cardiovascular visto em pacientes com evento cardiovascular prévio.

Discutido no Clube de Revista de 09/05/2016.

Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease

Salim Yusuf, Jackie Bosch, Gilles Dagenais, Jun Zhu, Denis Xavier, Lisheng Liu, Prem Pais, Patricio López-Jaramillo, Lawrence A. Leiter, Antonio Dans, Alvaro Avezum, Leopoldo S. Piegas, Alexander Parkhomenko, Katalin Keltai, Matyas Keltai, Karen Sliwa, Ron J.G. Peters, Claes Held, Irina Chazova, Khalid Yusoff, Basil S. Lewis, Petr Jansky, Kamlesh Khunti, William D. Toff, Christopher M. Reid, John Varigos, Gregorio Sanchez-Vallejo, Robert McKelvie, Janice Pogue, Hyejung Jung, Peggy Gao, Rafael Diaz, and Eva Lonn, for the HOPE-3 Investigators

N Engl J Med 2016; 374:2021-2031

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1600176

O estudo apresentado é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, conduzido nos 6 continentes em 21 países e 228 centros, com desenho fatorial (rosuvastatina e candersartana/HCTZ). Os resultados apresentados no clube de revista e que serão aqui discutidos se referem ao fator relacionado a administração de rosuvastatina 10mg versus placebo. O estudo selecionou homens com idade superior a 55 anos e mulheres com idade superior a 65 anos e pelo menos um fator de risco adicional: índice cintura-quadril elevado, tabagismo atual ou prévio, disglicemia, insuficiência renal leve, baixos níveis de HDL ou história familiar de doença cardiovascular precoce. Durante o arrolamento, optou-se pela inclusão de mulheres com idade entre 60-65 anos com pelo menos 2 fatores de risco adicionais. Os critérios de exclusão foram: doença cardiovascular estabelecida, indicação ou contraindicação para uso de estatina, inibidor da enzima conversora de angiotensina, bloqueador do receptor da angiotensina 1 ou diurético tiazídico. Período de 4 semanas de adaptação (“run-in”) com tratamento ativo foi realizado. Os participantes que aderiram ao tratamento proposto e não reportaram evento adverso importante foram randomizados. Foram randomizados 12.705 pessoas entre 04/2007 e 11/2010. O primeiro desfecho co-primário do estudo era composto por morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal. O segundo desfecho co-primário do estudo era composto pelos itens do primeiro desfecho co-primário, acrescido de parada cardíaca reanimada, revascularização e insuficiência cardíaca. O desfecho secundário era composto pelos itens do segundo desfecho co-primário, acrescido de angina com isquemia documentada.

Após 5,6 anos de seguimento, com dados disponíveis de 99,1% da amostra, o estudo foi encerrado. Em relação ao primeiro desfecho co-primário, observou-se que o tratamento ativo (rosuvastatina 10mg QD) reduziu em 24% a incidência do desfecho composto de morte cardiovascular, infarto não fatal e acidente vascular não fatal (HR 0,76 IC95% 0,64 a 0,91; P = 0,002). A redução de risco absoluto observado foi de 1,1% (rosuvastina 3,7%; placebo 4,8%), configurando NNT de 91. Uso diário de 10mg de rosuvastatina também reduziu a incidência do segundo desfecho co-primário. A magnitude deste efeito foi de 25% de redução do risco relativo (HR 0,75 IC9% 0,64 a 0,88; P < 0,001) e 1,3% de redução do risco absoluto (rosuvastina 4,4%; placebo 5,7%). Houve redução do risco da incidência do desfecho secundário em 23% no grupo de tratamento ativo (HR 0,77 IC95% 0,66 a 0,89; P < 0,001), sendo a redução do risco absoluto de 1,4% (rosuvastina 4,8%; placebo 6,2%).  Durante o clube, os seguintes aspectos foram discutidos:

·         A estratégia do uso de rosuvastatina se associou a redução da incidência dos desfechos co-primários em pessoas de risco intermediário. Não se deve extrapolar estes resultados para indivíduos de baixo risco cardiovascular;

·         O período de adaptação (“run-in”) pode comprometer a validade externa do estudo;

·         Os resultados do outro fator em estudo (administração de anti-hipertensivos) está publicada em outro artigo e foram negativos;

·          A “polipílula” de hidroclorotiazida, candesartana e rosuvastatina poderia ser subtituída pela “monopílula” de 10mg diários de rosuvastatina para pessoas de risco cardiovascular global intermediário.

Pílula do clube: o uso de estatinas como estratégia de prevenção primária de eventos cardiovasculares em indivíduos de risco cardiovascular intermediário podem reduzir o risco de eventos cardiovasculares em indivíduos de risco intermediário, com NNT de 91.

Discutido no Clube de Revista de 02/05/2016.

Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial

Kathleen M Dungan, Santiago Tofé Povedano, Thomas Forst, José G González González, Charles Atisso, Whitney Sealls, Jessie L Fahrbach

Lancet 2014, 384 (9951): 1349-1357.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60976-4/abstract

Trata-se de ensaio clínico de fase 3, randomizado, aberto, de grupos paralelos, multicêntrico, de não-inferioridade, comparando o uso do análogo do GLP-1 de administração semanal dulaglutida vs o análogo do GLP-1 diário liraglutida no tratamento de diabetes tipo 2 (DM2) por 26 semanas em pacientes já tratados com metformina. Foram critérios de inclusão: DM2 e hemoglobina glicada (HbA1c) ≥7% e ≤10%, idade ≥18 anos, IMC≤45 kg/m² e em dose estável de metformina (≥1500 mg/dia por 3 meses). Foram excluídos os pacientes que utilizavam outros antidiabéticos, que tinham creatinina ≥1,5 mg/dl para homens ou ≥1,4 mg/dl para mulheres, taxa de filtração glomerular <60 ml/min ou história de pancreatite ou evento cardiovascular recente. O desfecho de eficácia primário era a mudança da HbA1c do basal para a semana 26. Os desfechos secundários foram a proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1C <7% ou ≤6.5%, mudança na glicemia de jejum, perfis de automonitorização de glicemia capilar em 7 momentos, peso, IMC, função da célula beta e qualidade de vida. Foram randomizados 599 pacientes, 299 para dulaglutida e 300 para liraglutida. Os pacientes randomizados para receber dulaglutida eram tratados com a dose de 1,5 mg por semana; os pacientes alocados para receber liraglutida eram tratados com doses progressivamente maiores até atingir a 1,8 mg/dia. Ao final do estudo, a redução da HbA1c alcançada com dulaglutida foi não-inferior àquela atingida pelo liraglutida (diferença entre os grupos de -0,06% IC95% -0,19 a 0,07; P<0,0001). Sessenta e oito porcento dos pacientes no grupo do dulaglutida e do liraglutida atingiram HbA1c<7%. Houve redução de 2,9 ± 0.22 kg nos pacientes tratados com dulaglutida vs. 3,6 ± 0.22 kg naqueles tratados com liraglutida (P=0,011). Dois porcento dos pacientes no grupo da dulaglutida e 4% no grupo da liraglutida tiveram eventos adversos sérios. Sessenta e três porcento dos pacientes em ambos os grupos atingiram HbA1c<7% sem náuseas ou vômitos persistentes. Hipoglicemia ocorreu em 9% dos pacientes no grupo da dulaglutida e em 6% no grupo da liraglutida. Não ocorreram casos de pancreatite ou câncer de pâncreas. A aderência foi semelhante entre os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O desenho do estudo poderia ter sido cegado, mas os autores justificaram a incapacidade de cegar os participantes por não haver canetas de liraglutida versão placebo no mercado, argumento que não é suficientemente forte;

·         O grau de adesão dos pacientes foi o mesmo apesar do fármaco em teste, dulaglutida, apresentar intuitivamente mais facilidade de uso pelo fato de ser administrada uma vez por semana. A suposta vantagem posológica não se mostrou, portanto, mais eficaz na melhora da aderência ao tratamento;

·         O grupo tratado com dulaglutida perdeu menos peso que o grupo da liraglutida. A perda de peso é uma vantagem importante dessa classe de fármacos, fato que deve ser levado em conta na escolha do representante a ser prescrito;

·         O tempo curto de estudo não permite avaliar com precisão os possíveis efeitos adversos de longo prazo (câncer ou eventos cardiovasculares);

·         Apesar da dulaglutida ser o primeiro análogo do GLP-1 de longa ação que se demonstrou não-inferior à liraglutida, a margem de não-inferioridade aplicada no estudo foi mais ampla do que a aplicada em estudos similares feitos com outros análogos de longa ação;

·         A dulaglutida será mais cara, porém reduz HbA1c na mesma intensidade, tem o mesmo perfil de efeitos colaterais e o mesmo grau de aderência dos pacientes em relação à liraglutida, que além disso exibe perfil de perda de peso superior. O custo maior não parece se justificar com base nas evidências atuais.

Pílula do clube: em pacientes com DM2 inadequadamente tratados com metformina, a adição de dulaglutida foi não inferior à adição de liraglutida em relação ao controle glicêmico e ao perfil de efeitos adversos. Além disso, não houve diferença no grau de adesão, apesar da administração semanal do novo medicamento.

Discutido no Clube de Revista de 18/04/2016.

Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol

Howard N. Hodis, Wendy J. Mack, Victor W. Henderson, Donna Shoupe, Matthew J. Budoff, Juliana Hwang-Levine, Yanjie Li, Mei Feng, Laurie Dustin, Naoko Kono, Frank Z. Stanczyk, Robert H. Selzer, and Stanley P. Azen, for the ELITE Research Group*

NEJM 2016, 374.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1505241

Trata-se de ensaio clínico randomizado (ECR), duplo-cego, controlado por placebo, desenhado com o objetivo de avaliar o efeito do estrogênio na evolução da aterosclerose de acordo com o tempo transcorrido do diagnóstico de menopausa. O objetivo foi testar a “janela de oportunidade” ou “timing hypothesis” do uso de estrógeno na menopausa em um ECR. Um total de 643 mulheres saudáveis foram estratificadas de acordo com o tempo desde o diagnóstico da menopausa em tempo inferior a 6 anos ou superior a 10 anos. Cada estrato foi subdividido em dois: um receberia placebo e outro receberia 17-beta-estradiol 1mg/d por via oral. As mulheres que tinham útero e receberam estradiol também receberam progesterona micronizada 45 mg gel administrada intravaginal por 10 dias do ciclo. Para aquelas com útero que foram randomizadas para receber placebo também era fornecido gel de placebo para ser usado da mesma forma. Médicos, pacientes e examinadores eram cegados para ambas as intervenções. O desfecho primário foi a mudança na espessura da camada média-intimal da carótida direita (CIMT), medida através de ecodoppler, de 6 em 6 meses por em média 5 anos. O desfecho secundário foi a avaliação de cálcio coronário através de angioTC em subgrupo de pacientes.

Ao final do seguimento, no estrato tratamento na menopausa precoce, houve menor progressão da CIMT no grupo estradiol (0,0044 mm/ano) vs. placebo (0,0078 mm/ano), P=0,008. Já no estrato tratamento na menopausa tardia, a taxa de progressão da CIMT foi semelhante entre os grupos (estradiol, 0,0088 mm/ano; placebo, 0,0100 mm/ano), P=0,29. Não houve diferença quanto aos desfechos secundários entre os grupos ou entre os estratos. Durante o clube foram discutidos os seguintes pontos:

• A diferença de variação observada na CIMT entre os grupos estradiol e placebo no estrato menopausa precoce, embora estatisticamente significativa e diferente daquela observada no estrato menopausa tardia, é de pequena monta, sendo difícil a mensuração pelo método de ecodoppler e de relevância clínica discutível (desfecho substituto);
• A angioTc coronariana foi realizada em apenas parte das participantes, ao final do estudo, e não havia angioTc inicial para avaliação comparativa. Além disso, esta avaliação é discutível em pacientes de baixo risco cardiovascular, que foram as pacientes incluídas;
• A dose de estradiol e a via de administração utilizada (via oral) não são as atualmente preconizadas para a maioria das pacientes no pós-menopausa.

Pílula do clube: O uso de estrogênio na pós-menopausa parece reduzir a taxa de progressão da aterosclerose subclínica quando iniciado precocemente (tempo decorrente do diagnóstico de menopausa inferior a 6 anos), mas não quando iniciado de forma tardia (tempo de diagnóstico superior a 10 anos). Tais achados, embora de interesse fisiopatológico, não permitem indicar terapia hormonal da menopausa com intuito de redução de risco cardiovascular.

Discutido no Clube de Revista de 11/04/16.

Diabetes mellitus as a compelling indication for use of renin angiotensin system blockers: systematic review and meta-analysis of randomized trials

Sripal Bangalore, Robert Fakheri, Bora Toklu, Franz H Messerli

BMJ 2016; 352:i438

http://www.bmj.com/content/352/bmj.i438

Trata-se de uma revisão sistemática cuja hipótese operacional era avaliar se pacientes diabéticos ou com tolerância diminuída à glicose em uso de bloqueadores do sistema renina-angiotensina (SRA) ou de outros anti-hipertensivos apresentavam risco de desfechos cardiovasculares e renais semelhantes. Para isso, foi feita uma revisão sistemática de clínicos randomizados (ECR) publicados até dezembro/2015 comparando bloqueadores do SRA com outros anti-hipertensivos em pacientes com diabetes ou intolerância à glicose, com tamanho de amostra de pelo menos 100 participantes e seguimento de pelo menos um ano. Os critérios de exclusão eram: estudos que incluíam pacientes com insuficiência cardíaca (IC, pela eficácia conhecida dos bloqueadores do SRA nessa população), estudos reescritos por qualquer motivo, e estudos que compararam inibidores do receptor da angiotensina (BRA) vs. inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), bloqueadores do SRA vs. placebo, ou que participantes tenham usado BRA + IECA. Os desfechos avaliados foram morte, morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, angina, AVC, IC, revascularização, insuficiência renal crônica (IRC) avançada, eventos cardiovasculares maiores e suspensão do fármaco por efeito adverso. Três autores avaliaram de forma independente os estudos segundo sua elegibilidade, risco de viés e extração dos dados, com as discordâncias sendo decididas por consenso.

Foram identificados 11.120 estudos, sendo 565 avaliados para elegibilidade e 19 incluídos na metanálise final. A amostra final consistiu de 25.414 pacientes com diabetes seguidos por uma média de 3,8 anos (95.910 pacientes-ano). Todos os estudos incluíram pacientes com diabetes, 17 incluíram pacientes com HAS e diabetes, 6 utilizaram BRA e 14 estudos utilizaram IECA. A maioria dos estudos (14) comparou bloqueador do SRA com bloqueador do canal de cálcio, 3 compararam com diurético e 2 com betabloqueador. Não houve superioridade dos bloqueadores do SRA em relação a outros anti-hipertensivos na prevenção de desfechos cardiovasculares e renais maiores (à exceção da prevenção de IC em relação a bloqueadores do canal de cálcio) em pacientes diabéticos. A heterogeneidade foi baixa a moderada, não houve efeito de estudo pequeno ou viés de publicação, nem influência da presença de nefropatia no baseline com todos os desfechos. No Clube de Revista, foram assinalados os seguintes pontos:

·         Os estudos não descreveram desfechos para a coorte com nefropatia, além da definição de nefropatia ser variável entre os estudos;

·         As análises tinham com provável pouco poder para comparação bloqueador do SRA X diurético ou betabloqueador;

·         Houve grande influência do estudo ALLHAT nas análises, por maior tamanho de amostra.

Pílula do clube: Qualquer anti-hipertensivo pode ser primeira escolha em pacientes com diabetes sem IC, especialmente naqueles sem comprometimento renal.

Discutido no Clube de Revista de 04/04/2016.

Efficacy and safety of degludec insulin: a meta-analysis of randomised trials

Monami M1, Mannucci E.

Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 4, 2013, 339–342

http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1185/03007995.2013.772507?journalCode=icmo20#.Vyc2NTArKUk

O análogo de insulina degludeca tem longa ação, com duração de mais de 42 horas, o que se deve a alterações na cadeia beta da insulina (remoção do aminoácido treonina e conjugação do ácido hexadecanodioico com o aminoácido lisina) levando à formação de hexâmeros que se depositam no tecido subcutâneo e após são liberados na forma de monômeros lenta e continuamente para a circulação sistêmica. Este artigo é uma revisão sistemática com metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECR) que incluíram pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 1 e tipo 2, com duração superior a 16 semanas com usuários de degludeca. Os desfechos principais foram hemoglobina glicada (HbA1c) e episódios de hipoglicemia. Os desfechos secundários foram índice de massa corporal (IMC), glicose em jejum, e doses de insulina. Foram incluídos 4 ECRs comparando degludeca vs. glargina e um ECR comparando degludeca vs. insulina aspart bifásica em regimes diferentes (somente incluído na análise de segurança), totalizando 1.517 pacientes diabéticos em uso de degludeca. Os pacientes incluídos apresentavam no baseline idade média de 52 anos, com duração de DM de 13 anos, HbA1c 8,3%, glicose de jejum 180 mg/dL e IMC 29,3 Kg/m².

Não houve diferença entre a HbA1c ou IMC do grupo que utilizou ou não degludeca. Os pacientes com DM2 usuários de degludeca apresentaram glicose de jejum menor que os usuários de glargina. Foi utilizada maior dose de insulina nos DM2 usuários de degludeca em relação à glargina. Os DM2 usuários de degludeca apresentaram menos episódios confirmados de hipoglicemia; o mesmo não ocorreu para DM1. Já os pacientes DM1 usuários de degludeca apresentaram menos episódios de hipoglicemias noturnas. Não houve diferença quanto a eventos cardiovasculares maiores e taxa de câncer entre os grupos. Durante o Clube de revista, os seguintes itens foram discutidos:

·         Trata-se de uma metanálise com vários problemas metodológicos (não há descrição da estratégia de busca, apresentação de gráfico Forest plot ou análise de heterogeneidade dos estudos incluídos);

·         Todos os ECR incluídos foram planejados como ‘treat-to-target’, ou seja, as doses de insulina eram aumentadas conforme protocolo, com a finalidade de alcançar glicose de jejum no alvo independente do grupo em que o paciente foi alocado, sendo esperado que ao final dos estudos ambos os grupos alcancem HbA1C semelhantes. Portanto, é impossível afirmar, por estes ECR, que uma insulina possa alcançar um melhor controle glicêmico do que a outra;

·         Não é adequado analisar dados de pacientes com DM1 em uso de múltiplas aplicações de insulina de curta-ação (bolus) conjuntamente com os de pacientes com DM2 em uso apenas de insulina de longa ação;

·         Todos os estudos foram de curta duração (16 e 52 semanas), o que invalida os resultados quanto ao desfecho incidência de câncer.

Pílula do Clube: Esta metanálise indica que o controle glicêmico obtido com degludeca e glargina usando protocolo treat to target é semelhante. Houve menor taxa de hipoglicemia confirmada em DM2 e menor taxa de hipoglicemia noturna em DM1 usuários de degludeca em relação aos usuários de glargina, porém esses resultados devem ser criticamente analisados devido à baixa qualidade metodológica desta metanálise, que envolveu diferentes populações (DM1 e DM2) e tratamentos (basal-bolus vs basal apenas) que intrinsecamente estão associadas a maior ou menor risco de hipoglicemia.

Discutido no Clube de Revista de 28/03/2016.

Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack

W.N. Kernan, C.M. Viscoli, K.L. Furie, L.H. Young, S.E. Inzucchi, M. Gorman, P.D. Guarino, A.M. Lovejoy, P.N. Peduzzi, R. Conwit, L.M. Brass,* G.G. Schwartz, H.P. Adams, Jr., L. Berger, A. Carolei, W. Clark, B. Coull, G.A. Ford, D. Kleindorfer, J.R. O’Leary, M.W. Parsons, P. Ringleb, S. Sen, J.D. Spence, D. Tanne, D. Wang, and T.R. Winder, for the IRIS Trial Investigators

N Engl J Med 2016; 374:1321-1331.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506930

Trata-se de ensaio clinico randomizado duplo cego, parte do IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke Trial), com objetivo de testar se a pioglitazona poderia reduzir taxas de acidente vascular cerebral (AVC) ou acidente isquêmico transitório (AIT) em pacientes sem diabetes, mas com resistência insulínica. Foram avaliados 3.876 pacientes que haviam apresentado AVC ou AIT nos últimos 6 meses, que receberam pioglitazona (dose alvo de 45 mg/dia) ou placebo. Os critérios de inclusão eram pacientes sem diabetes, com resistência insulínica (HOMA-IR maior ou igual a 3), idade > 40 anos. Eram excluídos pacientes com histórico de doenças cardíacas estruturais ou de neoplasia vesical, insuficiência cardíaca (IC) ou relato de edema de membros inferiores. Os desfechos primários analisados foram AVC fatal ou não fatal, e infarto agudo do miocárdio (IAM). Os desfechos secundários eram síndrome coronariana aguda (SCA), composto de AVC, IAM ou IC resultando em hospitalização ou morte, morte por qualquer causa, diabetes, declínio cognitivo comparado com o baseline através do exame de Mini-Mental. Durante 4,8 anos, o desfecho primário ocorreu em 175 dos 1.939 (9%) pacientes do grupo pioglitazona e em 228 dos 1.937 (11,8%) do grupo placebo (HR 0,76; IC95% 0,62 a 0,93 com P=0,007); 73 pacientes desenvolveram diabetes (3,8%) no grupo pioglitazona vs. 149 (7,7%) no grupo e placebo (HR 0,48; IC95% 0,33 a 0,69 com P<0,001). Não houve diferença entre os grupos quanto às causas de morte (HR 0,93; IC95% 0,73 a 1,17 com P=0,52). Pioglitazona esteve mais associada a ganho de peso maior que 4,5 kg (52,2% vs. 33,7%, P<0,001), edema (35,6% vs. 24,9%, P<0,001), e fraturas com necessidade de cirurgia ou hospitalização (5,1% vs. 3,2%, P=0,003). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

•    Um possível mecanismo das menores taxas de IAM e AVC nos usuários de pioglitazona pode estar relacionado à ativação parcial do PPAR-alfa, favorecendo melhora da sensibilidade a insulina e do perfil lipídico;

•    A população do estudo era extremamente selecionada, excluindo pacientes com diabetes, o que poderia não ser compatível com a realidade mais prevalente;

•    Dosagem de insulina sérica pode ser um parâmetro de difícil mensuração e padronização laboratorial;

•    Provavelmente não foi visto aumento dos casos de hospitalização por IC, pois pacientes com história ou risco de IC eram excluídos antes da randomização;

•    Os achados indicam que a cada 100 pacientes tratados por 5 anos ocorreria a prevenção de 3 eventos (AVC ou IAM) às custas de efeitos colaterais importantes.

Pílula do Clube: Em uma população de pacientes sem diabetes e com história recente de AVC ou AIT, o risco de um novo evento isquêmico neurológico foi menor naqueles pacientes que receberam pioglitazona que naqueles que receberam placebo, porém, às custas de maior ganho de peso, edema e fraturas.

Discutido no Clube de Revista de 21/03/2016.

Incretin based drugs and the risk of pancreatic câncer: international multicentre cohort study

Laurent Azoulay, Kristian B Filion, Robert W Platt, Matthew Dahl, Colin R Dormuth, Kristin L Clemens, Madeleine Durand, David N Juurlink, Laura E Targownik, Tanvir C Turin, J Michael Paterson, Pierre Ernst for the Canadian Network for Observational Drug Effect Studies (CNODES) Investigators

BMJ 2016, 352:i581.

http://www.bmj.com/content/352/bmj.i581.long

Trata-se de estudo de coorte retrospectiva com caso-controle aninhado conduzido com o objetivo de verificar se o uso de drogas incretinomiméticas (análogos do GLP1 e inibidores da DPP-4) está associado ao aumento do risco de desenvolvimento de câncer (CA) de pâncreas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Para tanto, foram utilizados registros de 6 bancos de dados eletrônicos que contêm histórico dos pacientes assegurados em planos de saúde do Canadá, Estados Unidos e Reino Unido. Para seleção da coorte inicial do estudo, foram incluídos todos os pacientes > 18 anos que iniciaram tratamento com um medicamento antidiabético (exceto insulina) até 30/06/2013. Após, para a composição da coorte oficial do estudo, foram incluídos todos os pacientes que iniciaram um antidiabético a qualquer momento desde que os incretinomiméticos entraram no mercado, até 30/06/2013, seja o primeiro tratamento ou modificação/acréscimo de droga. Foram excluídos aqueles com diagnóstico prévio de câncer, malformações congênitas pancreáticas, pancreatectomizados e os pacientes com prescrição médica vigente por menos de 1 ano após entrada no estudo, para assegurar um tempo mínimo de uso e minimizar o viés protopático. O seguimento deu-se por pelo menos um ano após a entrada na coorte até diagnóstico de CA de pâncreas, morte por qualquer causa, fim da cobertura do plano de saúde, término do estudo (30/06/2014) ou última data de registro disponível. Para o estudo de caso-controle aninhado, foram considerados casos os pacientes com hospitalização de pelo menos um dia por CA de pâncreas. Para cada caso, foram selecionados 20 controles, pareados por idade, sexo, data de entrada na coorte oficial, duração do DM2 e do follow-up. O desfecho primário consistiu na taxa de incidência de câncer pancreático. A associação entre CA de pâncreas e incretinomiméticos foi medida por hazard ratio, tendo como referência a classe de antidiabético das sulfonilureias. Foram realizadas análises secundárias e de sensibilidade para avaliar a incidência de CA de pâncreas com o tipo de incretinomiméticos, duração do uso, número de prescrições registradas, tempo de latência para CA de pâncreas.

A coorte do estudo incluiu 972.384 pacientes, correspondendo a um seguimento de 2.024.441 pessoas-ano, com mediana de acompanhamento de 1,3 a 2,8 anos, máximo de 8 anos. Nesse período, foram identificados 1.221 casos incidentes de câncer de pâncreas, resultado em uma taxa de incidência de 0,60/1000 pessoas-ano (IC95% 0,57-0,64), semelhante à taxa descrita para a população geral. Não foi observada associação entre uso de incretinomiméticos e CA de pâncreas (HR 1,02, IC95% 0,84-1,23), independentemente da classe, tempo desde a prescrição ou tempo cumulativo de uso. No Clube de Revista foram assinalados os seguintes apontamentos:

•      O estudo teve resultados consistentes com outros estudos observacionais publicados que não encontraram associação entre incretinomiméticos e CA de pâncreas;

•      Apesar de ser um estudo de banco de dados eletrônico, o tamanho da amostra e as características da população estudada permitem validação externa;

•      Foram tomadas diversas medidas para minimizar o viés protopático, que ocorre quando uma droga é utilizada para tratar um dito desfecho e atribui-se a ela a causa desse desfecho;

•      Sugere-se que o tempo de latência para o surgimento de CA de pâncreas é de aproximadamente 10 anos, e o tempo máximo de seguimento da coorte foi de 8 anos.

Pílula do Clube: neste estudo de base populacional, o uso de drogas incretinomiméticas, por um período de 1,5 a 3 anos (mediana), não foi associado a um aumento da incidência de CA pancreático, independentemente se análogos do GLP1 ou inibidores da DPP4. Considerando o provável longo período de latência do CA de pâncreas, ainda é necessária a vigilância sobre esse efeito adverso.

Discutido no Clube de revista de 14/03/2016.

Effects of Testosterone Treatment in Older Men

Peter J. Snyder, Shalender Bhasin, Glenn R. Cunningham, Alvin M. Matsumoto, Alisa J. Stephens-Shields, Jane A. Cauley, Thomas M. Gill, Elizabeth Barrett-Connor, Ronald S. Swerdloff, Christina Wang, Kristine E. Ensrud, Cora E. Lewis, John T. Farrar, David Cella, Raymond C. Rosen, Marco Pahor, Jill P. Crandall, Mark E. Molitch, Denise Cifelli, Darlene Dougar, Laura Fluharty, Susan M. Resnick, Thomas W. Storer, Stephen Anton, Shehzad Basaria, Susan J. Diem, Xiaoling Hou, Emile R. Mohler, III, J. Kellogg Parsons, Nanette K. Wenger, Bret Zeldow, J. Richard Landis, and Susan S. Ellenberg, for the Testosterone Trials Investigators

N Engl J Med 2016; 374:611-624.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506119

Trata-se de um artigo com dados de 3 de um total de 7 ensaios clínicos randomizados duplo-cegos, placebo-controlados, que avaliaram o uso de testosterona tópica (Androgel 1% 5g/dia) em pacientes com mais de 65 anos e com níveis séricos de testosterona menores que 275 mcg/dL em duas medidas diferentes. Foram excluídos pacientes com diagnóstico ou alto risco de câncer de próstata, sintomas de hiperplasia prostática, alto risco cardiovascular, condições que causem hipogonadismo, uso de medicamentos que alterem níveis séricos de testosterona ou depressão grave. Os participantes foram convidados através de correspondência em massa, sendo os respondedores avaliados por contato telefônico e em 2 visitas médicas. Foram incluídos aqueles que se encaixavam nos critérios de pelo menos 1 dos estudos principais (função sexual, capacidade física e vitalidade), podendo ser incluídos em mais de um estudo. Neste artigo são apresentados os resultados destes estudos principais. Pacientes receberam testosterona durante 1 ano, tendo avaliações trimestrais, sendo a dose ajustada conforme o nível sérico da testosterona, objetivando atingir os valores de referência para adultos jovens. Os efeitos adversos foram avaliados por 1 ano após o término da reposição. No estudo de função sexual foram incluídos pacientes com diminuição da libido auto reportada, escore < 20 (0-33) no domínio de libido do questionário DISF-M-II e com parceiras dispostas a manter relações sexuais duas vezes por mês.

No estudo de capacidade física foram incluídos pacientes com dificuldade de caminhada ou de subir escadas auto relatada, velocidade de marcha menor que 1,2 m/s (4,3 Km/h) no teste de caminhada de 6 minutos e sem condições neuromusculares ou articulares debilitantes. No estudo de vitalidade foram incluídos pacientes com baixa vitalidade auto reportada e um escore <40 na escala de fadiga FACIT (0-52). Avaliação foi realizada por intenção de tratar.

Os desfechos primários foram avaliados em todos os pacientes dos estudos enquanto os desfechos secundários foram avaliados apenas nos pacientes randomizados para aquele estudo, exceto para o estudo de capacidade física. Análise primária dos desfechos em todas as avaliações foi realizada com modelos de efeito randômico para dados longitudinais, sendo a data da consulta incluída como variável categórica. Para modelos lineares de desfechos contínuos o efeito do tratamento foi considerado a diferença média entre os grupos ao longo das 4 consultas. Os três estudos foram avaliados independentemente, sem ajuste da análise dos desfechos primários para múltiplas avaliações. Amostras foram calculadas para ter poder de 90% de demonstrar diferenças significativas entre os grupos baseadas em estudos prévios para os desfechos, com um erro tipo I de 5%.

Foram incluídos 790 pacientes, dos quais 705(89,2%) completaram o estudo. No estudo de função sexual houve uma diferença de 0,58 para o desfecho primário [diferença média da mudança em relação ao baseline no escore PDQ-Q4 (0-12)].  Para os desfechos secundários houve diferença de 2,93 para mudança no escore DISF-M-II (0-33) e de 2,64 para o escore de função erétil IIEF (0-30). Na análise que inclui todos os pacientes do estudo, houve diferença de 0,62 no escore PDQ-Q4. Aumento nos níveis de testosterona foi diretamente proporcional ao aumento no escore PDQ-Q4. Na análise dos pacientes do estudo de capacidade física não houve diferença entre os grupos para o desfecho primário (percentual de pacientes que aumentaram em 50 metros a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos) nem para os desfechos secundários [(distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos e percentual de pacientes com aumento ≥8 no escore de capacidade física PF-10(0-100)]. Quando foram analisados os pacientes de todos os estudos, houve diferença significativa para os desfechos primários e secundários. No estudo de vitalidade não houve diferença para o desfecho primário (percentual de pacientes com aumento de pelo menos 4 pontos no escore de fadiga FACIT). Para os desfechos secundários houve diferença de 1,21 em relação ao baseline no escore FACIT (0-52), 2,41 no escore de vitalidade SF-36 (0-100), 0,47 no escore de afeto positivo PANAS (5-55), -0,49 no escore de afeto negativo PANAS e -0,72 no escore de depressão PHQ-9 (0-27).  Aumento do nível sérico de testosterona foi diretamente proporcional ao aumento no escore FACIT. Os pacientes que receberam testosterona foram mais propensos a auto reportarem aumento da função sexual, da capacidade física e da vitalidade. Em relação aos eventos adversos, houve aumento significativo do PSA (>1,0 ng/dL)  em mais pacientes do grupo testosterona (23 x 8), com 1 caso de Câncer de próstata durante o estudo e outro no ano seguinte no grupo testosterona e apenas 1 caso no ano seguinte ao estudo no grupo placebo. Não houve diferença em relação a eventos cardiovasculares entre os grupos. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Foram incluídos apenas homens com níveis de testosterona muito baixos e com baixo risco para DCV e Ca de próstata, o que limita a validade externa;

·         O tempo de seguimento foi curto para demonstrar aumento do risco de efeitos adversos como câncer de próstata e eventos cardiovasculares;

·         Apesar de avaliar pacientes com comprometimento importante da função física e vitalidade, não houve benefício comprovado nestes trials.

Pílula do Clube: Em homens com mais de 65 anos com níveis baixos de testosterona, sem alto risco cardiovascular e de câncer de próstata o uso de testosterona tópica pode melhorar função sexual (libido e função erétil) com benefícios discretos em relação à melhora da capacidade física, vitalidade e humor quando realizadas subanálises não previamente programadas.

Discutido no Clube de Revista de 07/03/2016.

The effects of whey protein with or without carbohydrates on resistance training adaptations

Juha J. Hulmi, Mia Laakso, Antti A. Mero, KeijoHäkkinen, Juha P. Ahtiainen and HeikkiPeltonen

Journal of the International Society of Sports Nutrition, 2015 12:48

http://jissn.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12970-015-0109-4

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, com objetivo de avaliar os efeitos do uso de diferentes regimes de suplementação nutricional (wheyprotein com ou sem carboidratos) após treinamento de força (musculação), na composição corporal, força muscular e perfil lipídico.Os participantes foram submetidos a período preparatório inicial de 4 semanas para padronizar o treinamento. Após, os mesmos foram randomizados em três grupos:30g de wheyprotein (n=22), maltodextrina (n=21) e wheyprotein + maltodextrina (n=25), todos com teor calórico semelhante. Dentro de cada grupo, os participantes eram subdivididos em outros dois grupos para as 12 semanas de treinamento de força, sendo um com enfoque em hipertrofia e força e o outro com enfoque em hipertrofia, força e potência.Os suplementos eram líquidos e ingeridos imediatamente após a sessão de treinamento, 2 a 3 vezes por semana. A composição corporal e outros desfechos eram aferidos por DXA, ultrassonografia muscular panorâmica e força máxima no legpress.

Doze semanas de musculação aumentou a massa magra, tamanho e força muscular independente da suplementação pós-treino (P <0,05). Quando avaliado por DXA o grupo que utilizou whey protein reduziu mais a gordura total e abdominal quando comparado com o grupo whey/maltodextrina (P <0,05). Além disso, um grande aumento relativo (por kg de peso) na massa magra foi observado no grupo whey protein vs. maltodextrina (P <0,05), o que não foi diferente em relação ao grupo combinado. Não houve diferença quanto aos valores de lipídios. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Exercício de forçaper se é capaz de melhorar força e tamanho muscular além de aumentar porcentagem de massa magra e o fato de não haver um grupo controle sem suplementação nenhuma não permite afirmar que os resultados não sejam somente decorrentes do exercício;

·         Não foi realizado cálculo amostral para alcance de poder estatístico necessário para comprovar os achados mais relevantes;

·         Foram realizadas muitas subdivisões dos grupos em estudo, o que diminuiu a amostra em cada extrato e reduziu ainda mais o poder estatístico do estudo;

·         Além do estudo avaliar o uso de wheyproteinapenas em curto prazo, o uso dos suplementos era realizado apenas em dias de treinamento, 2 a 3 vezes por semana, talvez não sendo suficiente para demonstrar possíveis benefícios maiores do wheyprotein;

·         Não houve discussão sobre o melhor período para consumo do suplemento, nem qual o melhor tipo de wheyprotein a ser utilizado.

Pílula do clube: Treinamento de força aumenta a massa magra, tamanho e força muscular independente da suplementação pós-treino utilizada. O uso de suplementação de whey protein sozinho no pós-treino de força parece trazer benefícios em aumento de massa magra e redução de gordura abdominal quando comparado com maltodextrina.

Discutido no Clube de Revista de 25/01/2016.

Effect of Reversible Intermittent Intra-abdominal Vagal Nerve Blockade on Morbid Obesity:The ReCharge Randomized Clinical Trial

Sayeed Ikramuddin, Robin P. Blackstone, Anthony Brancatisano, James Toouli, Sajani N. Shah, Bruce M. Wolfe, Ken Fujioka, James W. Maher, James Swain, Florencia G. Que, John M. Morton, Daniel B. Leslie, Roy Brancatisano, Lilian Kow, Robert W. O’Rourke, Clifford Deveney, Mark Takata, Christopher J. Miller, Mark B. Knudson, Katherine S. Tweden, Scott A. Shikora, Michael G. Sarr, Charles J. Billington.

JAMA 2014, 312(9):915-22. 

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1900511

Trata-se de ensaio clínico randomizado multicêntrico (EUA e Austrália), duplo-cego, avaliando uso de dispositivo que bloqueia o nervo vago contra dispositivo sham (placebo) em relação à perda de peso. Foram incluídos 239 pacientes com índice de massa corporal (IMC) de 40 a 45 Kg/m² ou acima de 30 Kg/m² com comorbidades (HAS, DM, SAHOS, cardiomiopatia associada à obesidade). Os pacientes com DM foram limitados a 10% do total da amostra. O dispositivo de bloqueio do nervo vago é implantado por laparoscopia. Os eletrodos são colocados junto aos nervos vago anterior e posterior na junção gastroesofágica. Estes eletrodos são conectados a um neurorregulador recarregável implantado no subcutâneo. O neurorregulador é programado para liberar carga por pelo menos 12 h/dia. Os participantes do grupo placebo eram submetidos a cortes na pele para mimetizar uma laparotomia e o neurorregulador era implantado no subcutâneo, programado para liberação de carga no circuito eletrônico, porém sem conduzir. O desfecho primário foi a porcentagem média de excesso de peso perdido (margem de superioridade de 10%). O objetivo de eficácia secundário foi que 55% do grupo ativo alcançaria 20% de perda de excesso de peso e 45% alcançaria 25% de perda de excesso de peso. O objetivo de segurança foi atingir taxa de evento sério < 15% no grupo ativo. 

Ao final de 12 meses, o grupo ativo (VBloc) perdeu 24,4% do excesso de peso vs.15,9% no grupo sham. Apesar desta diferença da perda de peso entre os grupos, o desfecho primário não foi alcançado (esperava-se que a diferença entre os grupos fosse superior a 10%). O grupo Vbloc apresentou maior incidência de dor abdominal, disfagia e eructação do que o grupo sham. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Este é um procedimento invasivo com efeito no peso considerado baixo (perda de 24% do excesso de peso) quando comparado a outras técnicas cirúrgicas definitivas (bypass gástrico em Y de Roux ou gastrectomia sleeve que resultam em mais de 50% de perda do excesso de peso);

·         O procedimento tem a vantagem de ser reversível;

·         Não são ainda conhecidos efeitos (benéficos ou adversos) em longo prazo bem como a custo-efetividade do dispositivo.

Pílula do Clube: O dispositivo de bloqueio do nervo vago (VBloc) quando comparado com placebo (sham) se associou a maior perda do excesso de peso do que o obtido no grupo controle, porém de forma muito inferior à de outros procedimentos cirúrgicos, sem alcançar a meta previamente estipulada de superioridade.

Discutido no Clube de Revista de 18/01/2016.