Comentário do Clube de Revista de 14/01/2013

Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease

William E. Boden, Robert A. O’Rourke, Koon K. Teo, for the COURAGE Trial Research Group

NEJM 2007;356:1503-16

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa070829

       Neste ensaio clínico randomizado, foi avaliada a eficácia da revascularização coronariana percutânea (ACTP) vs. tratamento clínico apenas em pacientes com cardiopatia isquêmica estável. Para isso, foram selecionados 2.287 pacientes com cardiopatia isquêmica estável, definida por lesão ≥ 70% em uma artéria epicárdica maior e evidência de isquemia em teste funcional ou lesão  ≥ 80% e angina típica classe III. Os pacientes foram randomizados para tratamento clínico otimizado e ACTP ou tratamento clínico otimizado apenas. O tratamento clínico incluía uso de antiagregantes plaquetários (AAS ou clopidogrel), antiangionosos conforme necessidade (metoprolol, anlodipina e/ou isossorbida), controle da dislipidemia (LDL alvo entre 60-85 mg/dL), cessação do fumo e exercício físico. No grupo ACTP os pacientes recebiam antiagregação dupla (AAS + clopidogrel). O desfecho primário foi um composto de morte por todas as causas e IAM não-fatal. Os desfechos secundários foram morte, IAM e AVC não-fatais e internação por angina instável. Após um seguimento médio de 4,6 anos, o desfecho primário não foi diferente entre os grupos (19% vs. 18,5% ACTP e tratamento clínico, respectivamente; p=0,62). Os desfecho secundários também não foram diferentes entre os grupos, bem como não houve diferença para o desfecho principal nos diferentes subgrupos analisados. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Apesar de conduzido com verba da indústria, não havia membros dos patrocinadores entre os pesquisadores e no comitê coordenador;
• A grande maioria dos pacientes incluídos eram homens brancos, refletindo a população dos centros onde o estudo foi conduzido (Canadá e EUA);
• Havia também pacientes de alto risco na população estudada (aproximadamente 30% de pacientes com lesão trivascular e angina classe III), o que aumenta a capacidade de generalização dos resultados para pacientes de alto risco;
• O tratamento clínico instituído foi bastante eficaz, considerando os níveis médios de pressão arterial, LDL e HbA1c atingidos.

Pílula do Clube: A estratégia de tratamento clínico otimizado é tão efetiva quanto a sua associação com angioplastia percutânea em pacientes com cardiopatia isquêmica estável. Na interpretação desses resultados deve-se levar em conta o ótimo controle clínico conseguido no estudo.

Comentário do Clube de Revista de 07/01/2013

A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease

The BARI 2D Study Group

NEJM 2009;360:2503-15

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0805796

            Neste ensaio clínico randomizado fatorial 2x2, foram comparadas duas estratégias de tratamento da cardiopatia isquêmica e duas estratégias de controle glicêmico em pacientes com DM tipo 2 e cardiopatia isquêmica. Para isso, foram selecionados 2.368 pacientes com DM tipo 2 e doença arterial coronariana (obstrução de pelo menos uma artéria epicárdica principal ≥50% e teste de esforço positivo ou obstrução ≥70% e angina típica). As lesões deveriam ser passíveis de tratamento percutâneo (ACTP) ou cirúrgico (CRM); foram excluídos pacientes com lesão de tronco ou com indicação de revascularização imediata. A técnica de revascularização (ACTP ou CRM) que potencialmente seria usada em cada paciente foi definida antes da randomização pelo médico assistente e esse fator foi usado para estratificar a randomização. Estratégia de tratamento da cardiopatia isquêmica: os pacientes foram randomizados para revascularização precoce ou tratamento clínico otimizado apenas; Manejo glicêmico: os pacientes foram randomizados para insulin-sensitization (metformina e/ou glitazonas) ou insulin­provision (sulfoniluréias e/ou insulina) com alvo de HbA1c < 7%. O desfecho principal foi mortalidade por todas as causas e o desfecho secundário foi um composto de morte, IAM ou AVC. Quando comparadas as estratégias de tratamento da cardiopatia isquêmica, não houve diferença tanto para o desfecho primário, quanto para os desfechos secundários. Entretanto, quando analisados apenas os pacientes selecionados para CRM, a estratégia de revascularização precoce mostrou estar relacionada a uma menor taxa de eventos cardiovasculares (22,4% vs. 30,2%; p=0,01). Na comparação das estratégias de manejo glicêmico, também não foram encontradas diferenças, tanto no desfecho primário, quanto nos secundários. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo não foi desenhado para comparar técnicas de revascularização, a alocação para CRM ou ACTP não foram randomizadas, de forma que pacientes alocados para o primeiro grupo diferiam daqueles do segundo grupo;
• Ao final de 5 anos 54% dos pacientes alocados para estratégia de insulin­sensitization estavam em uso de insulina ou sulfoniluréias, limitando a interpretação dos resultados;
• O uso de glitazonas (em especial rosiglitazona) por mais de 50% dos pacientes no grupo insulin-sensitization pode ter contribuído para um aumento do número de eventos, anulando um potencial efeito benéfico da metformina neste grupo.

Pílula do Clube: Em pacientes com DM tipo 2 a estratégia de revascularização precoce não confere benefício em relação ao tratamento clínico otimizado. Considerando-se a alta frequência de uso de insulina e sulfoniluréias no grupo insulin­sensitization, os resultados da comparação das estratégias de controle glicêmico deste estudo não são valorizáveis.

Comentário do Clube de Revista de 17/12/2012

Strategies for Multivessel Revascularization in Patients with Diabetes

Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmar, Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, FREEDOM Trial Investigators

NEJM 2012, Nov 4. [Epub ahead of print]

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1211585

            Neste ensaio clínico randomizado, foram comparadas duas estratégias de revascularização miocárdica em pacientes com diabetes. Para isso, foram selecionados 1900 pacientes com diabetes e angina ou evidência de isquemia em exames complementares, além de duas ou mais lesões coronarianas em pelo menos dois territórios principais (coronária esquerda, circunflexa ou direita), desde que passíveis de revascularização, tanto percutânea quanto cirúrgica. Todos os pacientes vinham em tratamento clínico otimizado e foram randomizados para revascularização cirúrgica (CRM) ou percutânea (ACTP) com stent farmacológico. Adicionalmente, os pacientes no grupo ACTP receberam abciximab e clopidogrel. O desfecho primário foi um composto de morte por todas as causas, IAM e AVC não fatal. Como desfecho secundário foi avaliada a taxa de eventos cardiovasculares (CV) e cerebrovasculares em 30 dias e 12 meses, bem como a mortalidade CV. Após 5 anos de seguimento, o desfecho primário foi mais frequente no grupo ACTP que no grupo CRM (26,6% vs. 18,7%; p=0,005). A mortalidade por todas as causas e a incidência de IAM não-fatal foram maiores no grupo ACTP, enquanto que incidência de AVC foi maior no grupo CRM. A mortalidade CV não foi diferente entre os grupos. A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 0,8 (ACTP) e 1,7% (CRM). Na análise de subgrupos houve uma tendência (p=0,05) a melhores resultados nos centros norte-americanos vs. demais centros. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Apesar de contar com diversos patrocinadores, o estudo foi conduzido por um órgão governamental, sem participação dos mesmo na condução do artigo ou divulgação dos dados;
• No estudo provavelmente foram incluídos pacientes assintomáticos, nos quais a investigação e o tratamento intervencionista da cardiopatia isquêmica provavelmente não é benéfico (estudos DIAD e COURAGE);
• Foram realizadas duas emendas no desenho do estudo, aumentando o prazo de arrolamento e diminuindo o tempo mínimo de seguimento. Os motivos para tais alterações não são apresentados;
• A diferença na mortalidade total (favorecendo o grupo CRM) não parece ser atribuível à mortalidade CV (igual entre os grupos); complicações relacionadas ao procedimento de ACTP e/ou drogas utilizadas apenas neste grupo (abciximab, paclitaxel, sirolimus) devem ter sido responsáveis, embora isso não tenha sido detalhado nos resultados.
• A mortalidade pós-operatória (CRM) imediata extremamente baixa associada ao fato dos resultados benéficos tenderem a depender dos centros norte-americanos traz dúvidas quanto à reprodutibilidade dos resultados deste ECR na vida real em outras localidades.

Pílula do Clube: Em pacientes diabéticos submetidos à revascularização miocárdica por doença multiarterial, a CRM apresenta menor taxa de mortalidade geral quando comparada com ACTP, mas aumento do número de AVCs, resultado condizente com os dados prévios da literatura. A inclusão de pacientes assintomáticos no estudo e os melhores resultados em centros norte-americanos limita a generalização dos dados.

Comentário do Clube de Revista de 10/12/2012

Postmenopausal Hormone therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause

Jacques E. Rossouw, Ross L. Prentice, JoAnn E. Manson, LieLing Wu, David Barad, Vanessa M. Barnabei, Marcia Ko, Andrea Z. LaCroix, Karen L. Margolis, Marcia L. Stefanick

JAMA 2007(abril); 297: 1465

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=206404

            Nesta análise secundária e não programada de uma combinação de dois ensaios clínicos do estudo WHI (Women´s Health Initiative), foi investigado o efeito da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres pós-menopáusicas estratificadas de acordo com a idade e tempo pós-menopausa para o início da intervenção. As 27.347 mulheres incluídas na análise tinham entre 50-79 anos, eram provenientes da população geral de 40 estados dos Estados Unidos e foram selecionadas entre 373.092 mulheres entre os anos de 1993 e 1998. As pacientes foram randomizadas em seus respectivos estudos para o uso de estrógenos conjugados 0,625 mg/d + medroxiprogesterona 2,5 mg/d vs. placebo (n = 16.608 – não histerectomizadas) ou ao uso de estrógenos conjugados apenas (0,625 mg/d) vs. placebo (n= 10.739, histerectomizadas). Os desfechos analisados foram: doença coronariana (IAM não-fatal, IAM silencioso ou morte por doença cardiovascular), AVC, mortalidade e índice global (AVC, morte por qualquer causa, embolia pulmonar, fratura de quadril, câncer de mama, endométrio ou colorretal). Os resultados mostraram que não houve diferença no risco de doença coronariana entre o grupo intervenção vs. placebo independente da idade de início de TRH com valores de Hazard Ratio (HR) de 0,93 (IC95% 0,65-1,33), 0,98 (IC 95% 0,79-1,21) e 1,26 (IC95% 1,00-1,59) para 50-59 anos, 60-69 anos ou 70-79 anos respectivamente. A análise estratificada por tempo de pós-menopausa até início de TRH mostrou HR 0,76 (IC 95% 0,5-1,16), 1,10 (IC 95% 0,84-1,45) e 1,28 (IC 95% 1,03-1,58) nos grupos <10 anos, 10-19 anos, ≥20 anos respectivamente, demonstrando uma tendência (p = 0,02) ao aumento de risco coronariano em mulheres que iniciaram TRH mais distantes da menopausa. O risco de AVC não pareceu respeitar essa tendência, sendo maior no grupo TRH em todas as análises, estando maior mesmo nas pacientes que iniciaram TRH com menos de 10 anos após a menopausa. Houve maior risco cardiovascular em mulheres mais idosas com sintomas vasomotores mais intensos, embora não pareça haver uma explicação fisiopatológica plausível para esse achado. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Essa é uma análise secundária e não pré-determinada dos ECRs utilizados;
• O índice global incluiu desfechos tanto positivos quanto negativos, sendo difícil a interpretação de seu resultado;
• Foram realizadas múltiplas análises, aumentando o risco de erro aleatório tipo I (encontrar uma diferença entre os grupos pelo acaso);
• Houve tendência de menor risco cardiovascular nas mulheres que iniciam TRH precocemente após a menopausa e de maior risco cardiovascular naquelas que a iniciam mais tardiamente, o que não se aplica ao AVC.

Pílula do Clube: Parece haver uma tendência de menor risco cardiovascular nas mulheres que iniciam TRH precocemente após a menopausa e maior risco cardiovascular naquelas que iniciam TRH mais tardiamente, o que não se aplica ao AVC, mas o caráter exploratório não previamente planejado e as múltiplas análises sugerem cautela na interpretação destes resultados.

Comentário do Clube de Revista de 03/12/2012

Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women

Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators

JAMA. 2002;288(3):321-333

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=195120

            Neste ensaio clínico randomizado, foram avaliados os efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres pós-menopausa. Para isso, foram analisados dados de 16.608 mulheres entre 50 e 79 anos, pós-menopáusicas randomizadas para TRH (estrógenos equinos conjugados 0,625mg + medroxiprogesterona 2,5mg ao dia) ou placebo. Foram excluídas mulheres com sobrevida estimada menor que 3 anos, diagnóstico de câncer nos últimos 10 anos ou com dificuldades de adesão. O estudo foi interrompido precocemente, após 5,2 anos de seguimento médio (previstos 8,5 anos). O desfecho primário foi a incidência de eventos coronarianos (morte cardíaca e infarto não fatal) e o desfecho de segurança foi a incidência de câncer de mama. Foram avaliados também a incidência de fraturas, doença tromboembólica, câncer colorretal e endométrio, acidente vascular cerebral e mortalidade geral. As análises foram realizadas de maneira nominal e com ajustes para múltiplas comparações. A taxa de eventos coronarianos foi maior no grupo intervenção na análise nominal (HR 1,29; IC95% 1,02–1,63), mas não na análise ajustada (HR 1,29; IC95% 0,85–1,97). O mesmo ocorreu para o desfecho de segurança (HR 1,26; ICn 1,0–1,59 / ICa 0,83–1,92). Dos outros desfechos avaliados, destaca-se o aumento da incidência de doença cardiovascular (HR 1,22) e diminuição na taxa de fraturas (HR 0,76) no grupo tratamento, tanto na análise nominal, quanto na ajustada. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• As mulheres incluídas no estudo apresentavam idade média e o tempo de menopausa maiores do que os das mulheres em que se considera o uso de TRH na prática clínica;
• A taxa de perdas foi próxima de 40% e os dados dessas mulheres não foram apresentados;
• De maneira geral, a taxa de eventos avaliados foi baixa;
• As diferenças entre os grupos ocorreram em sua maioria nas análises nominais (não ajustadas). O desfecho eventos cardiovasculares não havia sido definido a priori.

     Pílula do Clube: O uso de TRH em mulheres pós-menopausa não apresenta benefício para prevenção primária de doença cardiovascular (paradigma que era aceito antes deste estudo, baseado em estudos observacionais). Apesar disso, pelas limitações apresentadas, não é possível afirmar que a TRH apresente malefícios, devendo ser reservada para pacientes selecionadas. 

Comentário do Clube de Revista de 26/11/2013

Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial

Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmar, Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, Pia Eiken, Leif Mosekilde, Lars Købe, Jens-Erik Beck Jensen

BMJ 2012;345:e6409

http://www.bmj.com/content/345/bmj.e6409

            Nesta análise secundária de um ensaio clínico randomizado, avaliou-se o efeito da terapia de reposição hormonal (TRH) em pacientes hígidas e com menopausa recente. Para isso, foram analisados dados de 1006 mulheres, entre 48-54 anos, com menopausa recente (3-24 meses) ou sintomas de perimenopausa e FSH elevado. Estas foram randomizadas para reposição hormonal em esquema de 3 fases (12 dias de estradiol sintético 2 mg, seguidos de 10 dias de estradiol 2 mg com norestiterona 2,5 mg e por fim 6 dias de estradiol 1 mg) ou acompanhamento (sem placebo ou qualquer intervenção). Mulheres histerectomizadas com idade entre 45 e 52 anos e FSH elevado também foram incluídas e tratadas (quando no grupo tratamento ativo) apenas com estradiol sintético 2 mg ao dia. O estudo foi realizado sem cegamento para as intervenções. O seguimento foi de 10 anos com consultas clínicas e 6 anos adicionais por registro de prontuário. Havia sido programado seguimento de 20 anos, porém, com a publicação dos dados de aumento de eventos cardiovasculares associado TRH em 2002 (estudo WHI), no décimo ano de seguimento foi recomendado que as pacientes suspendessem o uso da droga em estudo; a partir de então as pacientes foram seguidas por registros de prontuário. O desfecho principal foi um composto de mortalidade e internações por infarto ou insuficiência cardíaca. Os desfechos secundários foram os componentes individuais do desfecho primário e internações por AVC; como avaliação de segurança foi avaliada a incidência de câncer (qualquer tipo e mama) e tromboembolismo venoso. A TRH foi associada com um hazard ratio (HR) de 0,48 (IC 95% 0,26 –0,87) em 10 anos e HR 0,61 (IC 0,39 – 0,94) em 16 anos para o desfecho primário. Os desfechos secundários e de segurança não foram diferentes entre os grupos, exceto o desfecho combinado de mortalidade ou câncer de mama em pacientes menores que 50 anos ou com histerectomia, com uma taxa menor no grupo intervenção. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo foi aberto, sujeito, portanto a vieses, em especial de aferição;
• Essa é uma análise secundária e não previamente prevista no registro do estudo (originalmente desenhado para avaliar saúde óssea e fraturas);
• Parte dos dados foram obtidos por registros de prontuário, o que pode estar sujeito a viés de aferição;
• A taxa de perda foi importante, próxima a 20%, e não foram descritas as características dos pacientes perdidos;
• Os hormônios utilizados foram diferentes do utilizados principal estudo da área (WHI).

     Pílula do Clube: O presente estudo em função de seus vieses não autoriza o uso de TRH para prevenção de eventos cardiovasculares. Porém, quando avaliado em conjunto com as demais evidências disponíveis, reforça a impressão de que TRH é segura nos primeiros anos após a menopausa.

Comentário do Clube de Revista de 19/11/2012

Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes

Hans-Henrik Parvin, Barry M. Brenner, John J.V. McMurray, Dick de Zeeuw, Steven M. Haffner, Scott D. Solomon, Nish Chaturvedi, Frederik Persson, Akshay S. Desai, Maria Nicolaides, Alexia Richard, Zhihua Xiang,  Patrick Brunel,  and Marc A. Pfeffer, for the ALTITUDE Investigator

N Engl J Med 2012; 367:2204-2213

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1208799

Neste ECR duplo cego foi avaliada a eficácia e segurança da inibição direta da renina com aliskireno, quando comparada com placebo, na prevenção de eventos renais e cardiovasculares em pacientes com DM2 e evidência de microalbuminúria, macroalbuminúria ou doença cardiovascular. Foram randomizados 8561 pacientes para receber aliskireno 300 mg/dia ou placebo. Todos os pacientes estavam em uso de IECA ou BRA por, no mínimo, 4 semanas. O desfecho primário foi um desfecho composto de morte de causa cardiovascular ou a primeira ocorrência de: PCR com ressuscitação, IAM não-fatal, AVC não-fatal, hospitalização por ICC, doença renal terminal, morte atribuída à insuficiência renal, necessidade de terapia de substituição renal ou elevação da creatinina (dobro do basal ou maior que o limite superior da normalidade) por mais de 1 mês. Os desfechos secundários foram o composto de eventos cardiovasculares e o composto dos eventos renais do desfecho primário. O estudo foi interrompido precocemente após uma segunda análise de segurança, quando ocorreram 2/3 dos eventos esperados. Neste momento, após um acompanhamento médio de 32,9 meses, o desfecho primário ocorreu em 783 pacientes (18,3%) randomizados para o grupo aliskireno, em comparação com 732 (17,1%) do grupo placebo (HR: 1,08; IC 95%: 0,98-1,20, P = 0,12). Os desfechos secundários renais foram semelhantes entre os grupos. O grupo de pacientes que recebeu aliskireno apresentou níveis tensionais mais baixos (diferença entre os grupos de 1,3 mmHg PAS e 0,6 mmHg da PAD), menores níveis de albumina/creatinina urinária (diferença entre os grupos, 14 pontos percentuais, IC 95%: 11 a 17), maior taxa de hipercalemia (11,2% vs. 7,2%), assim como a proporção de hipotensão relatada (12,1% vs. 8,3%) (P <0,001 para ambas as comparações). Durante o clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os estudos anteriores com este medicamento utilizaram desfechos substitutos (albuminúria) e demonstraram benefício (como no estudo atual). Apesar disso, quando avaliados desfechos primordiais o medicamento não demostrou benefício;
• A interrupção do estudo precocemente, em função da falta de benefício e aumento de efeitos adversos, demonstra a importância da avaliação com desfechos primordiais de novos tratamentos propostos;
• Mesmo com a redução da pressão arterial no grupo aliskireno, não houve diferença quanto à mortalidade e eventos cardiovasculares. Como a redução da pressão é sabidamente um fator protetor para o desenvolvimento de desfechos cardiovasculares, possivelmente o medicamento tem um efeito negativo sobre este desfecho.

Pílula do clube: A adição do aliskireno à terapia padrão com bloqueadores do sistema renina-angiotensina em pacientes com DM2 e alto risco para eventos cardiovasculares e renais não traz benefício na taxa de eventos cardiovasculares, podendo inclusive ser deletéria.

Comentário do Clube de Revista de 05/11/2012

A Randomized Trial of Sugar-Sweetened Beverages and Adolescent Body Weight

Cara B. Ebbeling, Henry A. Feldman, Virginia R. Chomitz, Tracy A. Antonelli, Steven L. Gortmaker, Stavroula K. Osganian, and David S. Ludwig.

N Engl J Med 2012; 367:1407-1416.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1203388

            Neste ensaio clínico randomizado, aberto, unicego (avaliadores), foi avaliado o ganho de peso em adolescentes com sobrepeso ou obesidade randomizados para consumo de bebidas não calóricas em relação ao grupo controle (bebidas contendo açúcar) após um ano de intervenção e um ano de seguimento. Para isso, foram incluídos 224 adolescentes com consumo médio de 360 ml por dia de bebidas contendo açúcar para o grupo experimental (n=110, bebidas não calóricas) ou grupo controle (n=114, bebidas açucaradas). O grupo experimental recebeu uma intervenção multicomponente durante o 1º ano do estudo: bebidas não calóricas, ligações mensais motivacionais aos pais, visitas de check-in com os participantes, além de mensagens por escrito enviadas aos participantes sobre o consumo de bebidas, que não incluía orientações sobre demais comportamentos dietéticos e atividade física. O grupo controle recebeu verba financeira para gastar no mercado, sem orientações sobre o que comprar (estratégia de retenção). O desfecho primário consistiu na diferença do IMC após 2 anos. As taxas de adesão ao estudo foram elevadas: 97% em 1 ano e 93% em 2 anos. O consumo de bebidas açucaradas foi semelhante entre os grupos no basal (1,7 porções ao dia), reduziu-se em ambos os grupos, sendo próximo a zero no grupo experimental em 1 ano e permaneceu mais baixa nesse grupo em relação ao controle após 2 anos. A mudança no IMC não diferiu significativamente em 2 anos (-0,3; P=0,46); porém, a diferença entre os grupos em 1 ano (enquanto a intervenção durou) foi significativa tanto para o IMC (−0,57, P=0,045) quanto para o peso (−1,9 kg, P=0,04). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo foi aberto, o que pode ter levado a vieses;

·         As informações foram baseadas em auto-relato (registro alimentar, nível de atividade física), o que também é suscetível a viés;

·         O desfecho secundário de redução de IMC e peso em 1 ano foi atingido, resultado que deve ser valorizado à luz do contexto do estudo: em vigência de intervenção, ela é eficaz; uma vez que os indivíduos deixam de sofrer esta intervenção, perde-se o efeito (resultados de 2 anos).

Pílula do Clube: Entre adolescentes com sobrepeso e obesidade, o ganho de peso foi significativamente menor no grupo experimental apenas durante o período de intervenção, sem diferença no IMC após 2 anos de acompanhamento. Uma vez que a intervenção em reduzir o consumo de bebidas açucaradas em adolescentes só mostrou resultado benéfico enquanto sistematicamente realizada, estratégias para sua implementação de forma continuada nesta população devem ser idealizadas.

Comentário do Clube de Revista de 29/10/2012

Insulin Degludec Versus Insulin Glargine in Insulin-Naive Patients With Type 2 Diabetes

Bernard Zinman, Athena Philis-Tsimikas, Bertrand Cariou, Yehuda Handelsman, Helena W. Rodbard, Thue Johansen, Lars Endahl, Chantal Mathieu, on the behalf of the BEGIN once long trial investigators

Diabetes Care published ahead of print October 5, 2012

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2012/10/02/dc12-1205.abstract

            Neste ensaio clínico randomizado de não inferioridade foram comparadas duas diferentes insulinas em pacientes com diabetes tipo 2 virgens de tratamento com insulina. Para isso, foram analisados dados de 1030 pacientes com HbA_1c entre 7-10% randomizados para dois grupos (proporção 3:1): insulina degludec (n=773) ou insulina glargina (n=257), ambas em dose única diária com aumento gradual da mesma até atingir glicemia de jejum entre 70-88 mg/dL. Todos os pacientes vinham em uso apenas de antidiabéticos orais que, após a randomização eram suspensos, exceto metformina e inibidores da DPP-4. O estudo foi realizado sem cegamento para as intervenções e o seguimento foi de 52 semanas. O desfecho principal foi a diferença entre HbA_1c basal e após 52 semanas de tratamento. Os desfechos secundários avaliados foram: diferença na glicemia de jejum, diferença na média das glicemias capilares e qualidade de vida (escore SF-36). A diferença da HbA_1c foi não inferior no grupo degludec comparado com o grupo glargina (1,06 vs. 1,19%, com uma diferença de 0,09% IC 95% -0,04 a 0,22). Os desfechos secundários também não foram diferentes entre os grupos, exceto por uma diferença de um ponto no escore SF-36 em favor do grupo degludec. A taxa geral de hipoglicemias foi igual entre os grupos, com uma taxa menor de hipoglicemias graves (0,003 vs 0,023, RR = 0,14, p = 0,017) e noturnas (0,27 vs 0,5, RR = 0,51, p = 0,004) no grupo degludec. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo não foi cegado, sujeito, portanto a vieses, em especial de aferição;
• O alvo definido para a glicemia de jejum pareceu excessivamente baixo;
• Foram incluídos pacientes com controle glicêmico adequado, ou muito próximo disso, para os quais dificilmente seria indicada insulinoterapia;
• As taxas de perdas foram significativas ao longo do estudo, próximas a 30%;
• Considerando o desenho aberto do estudo, é de difícil valorização a avaliação de qualidade de vida;
• O benefício na redução de hipoglicemias com a insulina degludec foi de pequena magnitude, de significância clínica questionável;

Pílula do Clube: A insulina degludec determinou controle glicêmico (níveis de HbA_1c) não inferior ao grupo de insulina glargina em pacientes virgens de insulina. Considerando-se as limitações do estudo, o perfil de pacientes selecionados e a pequena significância clínica das diferenças encontradas, não parece haver vantagens em usar insulina degludec ao invés de insulina glargina em pacientes com diabetes tipo 2 virgens de insulina.

Comentário do Clube de Revista de 15/10/2012

Effect of Tight Glucose Control with Insulin on the Thyroid Axis of Critically Ill Children and Its Relation with Outcome

Marijke Gielen, Dieter Mesotten, Pieter J. Wouters, Lars Desmet, Dirk Vlasselaers, Ilse Vanhorebeek, Lies Langouche,

 and Greet Van den Berghe

JCEM 2012, 97: 3569-3576

http://jcem.endojournals.org/content/97/10/3569.long

            Nesta subanálise de um ECR foi avaliada a influência do controle glicêmico estrito no eixo tireoidiano e a relação desta interação com a chance de alta da UTI em crianças criticamente doentes. Dessa forma, foram analisados dados de 588 pacientes admitidos em UTI por diversas indicações – 80% pós-operatório de cirurgia cardíaca – randomizados para controle glicêmico estrito (alvo de 50-80 mg/dL para crianças < 1 ano e de 70-100 mg/dL para crianças entre 1-16 anos) ou controle glicêmico usual (alvo 180-215 mg/dL). Ambos os grupos foram tratados com insulina humana – Actrapid HM ® – quando a glicemia passava do limite superior do alvo para a estratégia. Foi avaliada a influência dos níveis dos hormônios tireoidianos no desfecho de interesse: chance de alta breve da UTI. Observou-se uma redução mais acentuada na relação T3/rT3 no grupo de tratamento intensivo. Além disso, esta redução na ativação de T4 em T3 foi associada com uma maior chance de alta breve da UTI, após ajuste para diversas variáveis. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A análise proposta não foi pré-especificada e não se encontra descrita no registro do estudo;
• A faixa etária dos pacientes incluídos foi muito ampla (0 – 18 anos);
• Trata-se de uma amostra composta principalmente de pacientes com menos de 1 ano e submetidos à cirurgia cardíaca;
• O alvo da estratégia intensiva parece ser muito rigoroso, mesmo em se tratando de crianças sem diabetes prévio;
• A avaliação dos valores de TSH em 3 dias é questionável, uma vez que este hormônio demora semanas para alterar-se após uma mudança no eixo hipotálamo-hipófise-tireóide;

Pílula do Clube: A hipótese de um efeito benéfico na redução da ativação (produção de T3) e aumento da inativação do T4 (conversão a sua forma inativa, rT3) é sugerida neste estudo. Este trabalho serve como gerador de hipóteses, mas seus achados não são robustos o suficiente para estabelecer relação causal entre redução da ativação/aumento da inativação de T4 no doente agudo e evolução clínica destes pacientes.

Comentário do Clube de Revista de 08/10/2012

Effect of Tight Blood Glucose Control Versus Conventional Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

Anna Maria Buehler, Alexandre Biasi Cavalcanti, Otavio Berwanger, Mabel Figueiro, Lígia Nasi Laranjeira, Ana Denise Zazula, Bruno Kioshi, Diogo G. Bugano, Eliana Santucci, Grazielle Sbruzzi, Helio Penna Guimaraes, Vitor Oliveira Carvalho, Silvana Auxiliadora Bordin

Cardiovascular Therapeutics, 2011. [Epub ahead of print]

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1755-5922.2011.00308.x/abstract;jsessionid=8E80851A692AE5BA94C2D80B0232F66C.d01t02

Nesta revisão sistemática com metanálise, avaliou-se o efeito do controle intensivo da glicemia em pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) sobre a mortalidade total e cardiovascular, complicações microvasculares e hipoglicemias. Foram selecionados ECRs controlados que comparassem duas estratégias de controle glicêmico (estrito vs. convencional) em pacientes com DM2 com ou sem doença cardiovascular prévia. Foram incluídos 6 ECRs (UKPDS, Kumamoto, VADT, VACSDM, ADVANCE, ACCORD), totalizando 27.654 pacientes, idade média de 48 a 66 anos, HbA1c basal entre 7 e 9,4%. Para os desfechos mortalidade geral e cardiovascular não houve diferença entre os grupos, bem como para AVC não fatal e amputação. O tratamento intensivo esteve associado com uma menor taxa de infarto não fatal (RR 0,85, IC95% 0,76 – 0,95), menor incidência de neuropatia e menor progressão de retino e nefropatia. Por outro lado, a taxa de hipoglicemias graves foi maior no controle intensivo (RR 2,39, IC95% 1,79 – 3,18). Na análise de subgrupos (análise de sensibilidade), destaca-se o aumento de mortalidade com tratamento intensivo nos estudos que usaram principalmente rosiglitazona (ACCORD e VADT). Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram:

• A revisão sistemática parece ter sido realizada corretamente; foram divulgados os termos e resultados das pesquisas em detalhe;
• O gráfico de funnel plot não foi apresentado;
• Os estudos incluídos eram em geral de boa qualidade metodológica;
• A heterogeneidade para o desfecho mortalidade geral foi moderada (I² = 50%) e, na análise de sensibilidade, o único fator que aumentou a mesma foi uso de rosiglitazona no grupo tratamento intensivo;
• Os resultados foram apresentados de maneira clara, porém a conclusão do estudo é algo confusa e não condizente com os resultados da revisão sistemática e metanálise.

Pílula do Clube: controle glicêmico intensivo em pacientes com DM2 não se associa com redução de mortalidade geral e cardiovascular, mas com redução de complicações microvasculares e infarto não fatal, às custas de um maior risco de hipoglicemias graves. Esse resultado reforça a recomendação de que as metas glicêmicas devam individualizadas.