Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials

 Liyun He, Jialu Wang, Fan Ping, Na Yang, Jingyue Huang, Yuxiu Li, Lingling Xu, Wei Li, Huabing Zhang.

JAMA Intern Med 2022, 182(5):513-519. 

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2790392

Os agonistas receptores glucagon-1 (AR GLP-1) têm sido amplamente recomendados para controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) e estão associados à redução do risco cardiovascular nesses pacientes. Além disso, seu uso pode acarretar em perda de peso significativa, estando, assim, envolvidos no tratamento para obesidade. Tendo em vista sua importância clínica, a avaliação de efeitos adversos se mostra muito importante neste tipo de medicamento. Dentre duas propriedades, os agonistas do GLP1 suprimem a secreção de colecistoquinina, reduzem a secreção de enzimas pancreáticas, inibem a motilidade e atrasam esvaziamento da vesícula biliar. Diferentemente dos efeitos relacionados ao aumento do risco de pancreatite, que já são divulgados inclusive em bula, os efeitos sobre distúrbios de vesícula biliar e doenças biliares não são tão bem descritos e permanecem incertos. Alguns ensaios clínicos com análise post hoc demonstraram aumento dos riscos de obstrução biliar aguda. Neste contexto, esta revisão sistemática e meta-análise tem o objetivo de avaliar a associação dos AR GLP1 com doenças de vesícula biliar e doenças biliares.

Esta revisão sistemática incluiu dados coletados de ensaios clínicos publicados nas bases de dados da MEDLINE/PubMed, EMBASE, Web of Science e Biblioteca Cochrane, desde o início até junho de 2022. Foram incluídos ECR os quais incluíam paciente maiores de 18 anos, com DM2, pré DM, obesidade, sobrepeso ou esteatohepatite não alcoólica, em uso de qualquer qualquer um dos  tipos de agonista GLP-1 em qualquer dose ou frequência, em monoterapia ou adicionado ao tratamento (semaglutida, liraglutida, dulaglutida, lixisenatide, albiglutide, exenatide), fazendo comparações contra placebo, contra  drogas não AR GLP-1 ou  tratamento não farmacológico, os quais citassem o desfechos procurados. Dentre eles, o primário foi o desfecho composto da vesícula biliar e/ou trato biliar, já o secundário foi a subanálise entre doenças biliares, câncer biliar, colecistectomia, colecistite e colelitíase. Foram excluídos ECR que incluíram gestantes, coformulações de agonistas GLP1 com outros antidiabéticos ou comparações entre diferentes doses. Ao final da seleção, 76 estudos foram adicionados para a meta-análise. A análise dos riscos relativos agrupados e IC de 95% foram foram calculados utilizando-se de modelos randomizados ou de efeitos fixos, conforme o nível de heterogenicidade da evidência. Diferenças significativas entre subgrupos foram estimadas usando meta-regressão com o método de probabilidade máxima residual. 

Quanto aos resultados, o estudo incluiu dados de 103.371 participantes, com idade média de Idade 57,8 anos, sendo  41.868 (40,5%) mulheres, com média IMC, 32,6, média HbA1c, 7,8%, sendo que a maioria dos estudos incluiu pacientes com DM2 (84,4%). Entre todos os ensaios incluídos, randomização para uso de AR GLP-1 esteve associado ao aumento dos riscos de doenças de vesícula biliar ou doenças biliares (RR 1,37; IC95%, 1,23-1,52) especificamente, colelitíase (RR 1,27 IC95%, 1,10-1,47), colecistite (RR 1,36; IC95%, 1,14-1,62), doenças biliares (RR 1,55; IC95%, 1,08-2,22), colecistectomia (RR 1,70; IC95% 1,25-2,32), porém não com câncer biliar (RR 1,43; IC95% 0,80-2,56).  As subanálise quanto a dose e duração demonstraram que doses elevadas, RR 1,56 (IC95% 1,36-1,78;  P=0,006) e duração de tratamento maior que 26 semanas, RR 1,40 (IC95% 1,26-1,56 ; P=0,03), estiveram associadas ao aumento de risco em comparação com doses menores e tempo < 26 semanas. Com relação a indicação de tratamento, o risco do desfecho foi maior quando a indicação ao uso foi para tratamento de obesidade em relação a indicação para DM2: RR 2,29 (IC95% 1,64-3,18) vs. RR 1,27 (IC95% 1,14-1,43); P<0,001). Na análise específica quanto os tipos de agonistas de GLP-1, a liraglutida e a dulaglutida estiveram associadas ao aumento de risco do desfecho composto com RR 1,79 (IC95% 1,45-2,22) e RR 1,35 (IC95% 1,06-1,73) respectivamente. Os demais tipos de agonistas analisados não foram associados a aumento de risco com resultado estatisticamente significativo.

Quanto aos vieses do estudo, a meta-análise não contou com viés de publicação, bem como os ensaios clínicos incluídos em geral contavam com poucos vieses de randomização de publicação, de intervenção, falta de dados, de aferição, e seleção de resultado. Os principais pontos discutidos no Clube foram:

• Uso AR GLP1, tanto comparado com placebo, quanto com outros composto ativos, está associado a aumento risco de efeito composto e doenças biliares e de vesícula isoladas, principalmente quando usado em doses elevadas e com maior tempo de tratamento;

• O aumento do risco de desfechos no uso de AR GLP1 como forma de tratamento para obesidade parece estar associado a doses maiores e maior duração de tratamento, assim como a própria perda de peso produzida pelo uso. No estudo, não foram realizadas análises de sensibilidade distinguindo pelo percentual de perda de peso;

• As informações sobre eventos biliares podem não ter sido totalmente relatados, visto não serem um resultado de segurança predefinido na maioria dos ensaios incluídos e o baixo número de eventos nos subgrupos pode interferir na análise final dos resultados.

Pílula do Clube: apesar do aumento de risco de doenças biliares com o uso de AR GLP 1, tanto comparado com placebo quanto com outros composto ativos, o risco absoluto de eventos é pequeno (27 casos por 10.000/ano). Além disso, tendo em vista a baixa morbidade do desfecho, o uso de AR GLP1 permanece uma opção segura de tratamento.

Discutido no Clube de Revista de 13/06/2022.

Egg Consumption and Blood Lipid Parameters According to the Presence of Chronic Metabolic Disorders: The EVIDENT II Study

 Arthur  Eumann  Mesas, Miriam  Garrido-Miguel, Rubén  Fernández-Rodríguez, Sofía  Fernández  Franco, Cristina  Lugones-Sánchez, Luis  García-Ortiz and Vicente Martínez-Vizcaíno.

J Clin Endocrinol Metab 2022, 107(3):e963-e972.

https://academic.oup.com/jcem/article/107/3/e963/6420407?login=false 

Considerando a gema do ovo como uma das principais fonte de colesterol da dieta, muito se discute se o aumento do consumo de ovos está associado a aumento do risco cardiovascular. As evidências disponíveis até o momento são ambíguas no assunto. Ressalta-se, contudo, que o perfil lipídico está intimamente associado a distúrbios cardiometabólicos crônicos, como obesidade, hipertensão ou diabetes tipo 2, sendo que o efeito do consumo de ovos no perfil lipídico depende da presença desses transtornos. Com isso, o presente estudo teve como objetivo avaliar a relação entre consumo de ovos e parâmetros lipídicos no sangue e como essa relação varia de acordo com a presença de doenças metabólicas crônica. 

Foram utilizados dados de baseline do EVIDENT II, um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego que incluiu pacientes de 18-70 anos de idade na Espanha, sem doença cardiovascular, câncer ou outra desordem física e mental maior; 728 participantes foram incluídos. Para avaliar a medida de exposição – consumo de ovos – foi utilizado um questionário de frequência alimentar e utilizada a medida em g/dia/peso corporal. Foram estabelecidos quartis de consumo, sendo a referência incluiu baixa ingesta (até um ovo/semana). As variáveis dependentes a serem analisadas incluíram colesterol total, HDL-c, LDL-c e triglicerídeos. Outras covariáveis também foram incluídas: características sócio-econômicas, IMC, gasto energético, tabagismo, consumo de álcool, aderência ao dieta do mediterrâneo, tempo de atividade física, presença de hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, dislipidemia e uso de medicações anti-lipemiantes. 

A idade média da população estudada foi de 52 anos e 61,9% eram do sexo feminino. Em relação ao quarto quartil de consumo (>0,39g/kg/dia), 82% eram do sexo feminino, com média de IMC 24,8kg/m2, com um gasto energético maior e menor presença de comorbidades, quando comparado aos outros quartis de consumo. Ainda, o quarto quartil apresentou maiores níveis de HDL-c (média 63,3mg/dL), triglicerídeos (média 90,5mg/dL) e menor relação LDL-c/HDL-c, enquanto o terceiro quartil apresentou maiores valores de colesterol total (212,8 mg/dL) e de LDL (132,3mg/dL). 

Utilizando o método de correlação de Pearson, o consumo de ovos teve uma correlação positiva com os níveis de HDL-c, correlação negativa com razão LDL-c/HDL-c e níveis de triglicerídeos, não apresentando correlação com os valores de colesterol total e LDL-c. Quando utilizou-se os modelos de regressão linenar para análise dos dados, no modelo não ajustado foi observado que o quarto quartil de consumo apresentou melhores níveis de HDL-c. No entanto, nos resultados totalmente ajustados, não foi observada associação entre o consumo de ovos e os níveis de CT, HDL-c e TG. Além disso, o quarto quartil (comparado com o primeiro quartil) foi associado a níveis mais baixos de LDL-c (coeficiente -7,01; IC95% -13,39, -0,62) e uma menor relação LDL-c/HDL-c (coeficiente - 0,24, IC95% -0,41, -0,06).

Já nas análises estratificadas por doenças metabólicas crônicas, o maior consumo de ovos foi associado (quarto vs primeiro quartil) a um melhor perfil lipídico em indivíduos sem doenças metabólicas e não foi associado a parâmetros lipídicos séricos em indivíduos com obesidade, hipertensão, DM2, dislipidemia e/ou tratados com hipolipemiantes. O consumo de ovos pode influenciar de forma benéfica no perfil lipídico de indivíduos saudáveis, mas esse efeito benéfico aparentemente paradoxal ​ pode ser devido a um estilo de vida mais saudável, baseado em uma melhor qualidade da dieta, menor ingestão total de energia ou maior níveis de atividade física. Além disso, um ovo grande de 60g contém ~230mg de colesterol + outros componentes bioativos e ainda não se tem com clareza qual a importância clínica desses outros componentes no perfil lipídico e no risco cardiometabólico. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• Possíveis viéses que possam ter influenciado nos resultados, considerando que uma série de outros fatores confundidores podem estar presentes e impactar no no perfil lipídico;

• Grande heterogeneidade de resultados no assunto devido as diferentes formas de avaliação e análise das variáveis;

• Sobre as limitações do estudo apresentando, cita-se: desenho transversal, em que a causalidade reversa não pode ser excluída; informações sobre alimentação foram coletadas por meio de questionário, que está sujeito a viés de memória e viés de informação; forma de preparo dos ovos consumidos e consumo de gorduras saturadas (adesão dieta do mediterrâneo) não foram avaliados e, por fim, as análises foram ajustadas para os principais confundidores sociodemográficos, antropométricos e de estilo de vida, mas há possibilidade de outros confundidores específicos. 

Pílula do Clube: o consumo de ovos pode, possivelmente, influenciar de forma benéfica no perfil lipídico de indivíduos saudáveis. Esse efeito benéfico aparentemente paradoxal observado em pessoas saudáveis ​ pode ser devido a um estilo de vida mais saudável, baseado em uma melhor qualidade da dieta, menor ingestão total de energia ou maior níveis de atividade física.

Discutido no Clube de Revista de 30/05/2022.

Association of Daily Step Count and Step Intensity With Mortality Among US Adults

 Pedro F. Saint Maurice,Richard P.Troiano, David R.BassettJr, BarryI. Graubard, Susan A.Carlson, Eric J.Shiroma, Janet E.Fulton, Charles E. Matthews

JAMA 2020, 323(12):1151-1160.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763292

Ainda que haja uma recomendação amplamente difundida de se realizar cerca de 10.000 passos por dia como forma de promoção de saúde, a evidência científica para tal ainda é fraca e há evidência conflitante sobre o efeito da intensidade da atividade na redução de desfechos. Este estudo buscou responder se andar mais passos e com maior intensidade reduz mortalidade. Foi uma amostra da coorte americana National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), em que 4.840 participantes maiores que 40 anos foram convidados a usar um acelerômetro (contador de passos e de intensidade de passos) por 7 dias. Os participantes também foram classificados quanto a etnia, idade, sexo, escolaridade, hábitos de saúde (alcoolismo, tabagismo), doenças crônicas (diabetes, doença cardiovascular, insuficiência cardíaca, AVC, câncer, DPOC), peso e altura, qualidade da dieta (Healthy Eating Index), estado geral de saúde auto-reportado, dificuldade de mobilidade – todas sendo covariáveis. O desfecho primário foi mortalidade por todas as causas e o desfecho secundário foi mortalidade por doença cardiovascular ou câncer.

A análise ajustada para as covariáveis demonstrou um hazard ratio de 0,49 entre os pacientes que caminhavam mais que 8.000 passos por dia em comparação aos que caminhavam 4.000 passos por dia e um hazard ratio de 0,35% para os que caminhavam mais de 12.000 passos por dia em comparação aos que caminhavam 4.000 passos por dia, ambos com P<0,05. Também houve uma relação de proteção em relação ao desfecho secundário de morte por doença cardiovascular e de menor magnitude para câncer. A intensidade da caminhada, quando ajustada para o número de passos, não  se associou à redução dos desfechos. Foi discutido no Clube de Revista:

• Trata-se de um estudo observacional e, portanto, não se garante relação de causa e efeito;

• Mesmo o estudo tendo avaliado covariáveis importantes, sempre existem variáveis confundidoras não mensuradas que podem enviesar em certo grau os resultados;

• Acelerômetro mede como “passos” atividades do dia-dia como “varrer a casa” e outras como “dançar”, mas não mede outras atividades como “nadar” ou “pedalar” o que o torna um potencial viés de aferição;

• A causa da morte por atestado de óbito nem sempre é acurada, mas este é um problema inerente a estudos que utilizam registros desse tipo;

• Questionou-se se o número de passos medidos em 7 dias representam o número de passos dados durante a maior parte da vida das pessoas avalias.

Pílula do Clube: andar mais passos durante o dia associou-se negativamente à mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular e mortalidade por câncer. A intensidade dos passos não se associou a estes desfechos.

Discutido no Clube de Revista de 23/05/2022. 

Effectiveness of a Multifaceted Intervention for Prevention of Obesity in Primary School Children in China: A Cluster Randomized Clinical Trial

 Zheng Liu, Pei Gao; Ai-Yu Gao; Yi Lin; Xiang-Xian Feng; Fang Zhang; Li-Qun Xu, PhD; Wen-Yi Niu; Hai Fang; Shuang Zhou; Wen-Hao Li; Jian-Hui Yuan; Chun-Xia Xu; Na Wu; Hui-Juan Li; Li-Ming Wen; George C. Patton; Hai-Jun Wang; Yang-Feng Wu.

JAMA Pediatr 2022; 176(1):e214375

https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/2786020#:~:text=The%20prevalence%20of%20obesity%20decreased,socioeconomically%20distinct%20regions%20in%20China.

A etiologia da obesidade é multifatorial com interação entre fatores genéticos, metabólicos, nutricionais, psicossociais, ambientais e as mudanças no estilo de vida parecem estar envolvidas na sua gênese. A prevalência global de obesidade em crianças adolescentes aumentou oito vezes nas últimas 4 décadas. As mudanças no padrão de comportamento alimentar associado a redução da atividade física são fatores importantes para esse aumento. O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia de uma intervenção multifacetada para prevenir obesidade entre crianças da 4ª série ensino fundamental (8 a 10 anos) na China. 

Foi realizado um ensaio clínico randomizado por cluster, controlado com grupo pararelo em 24 escolas de 5 locais de estudo em 3 regiões na China de setembro de 2018 a junho de 2019. A alocação das escolas para grupo intervenção ou controle foi estratificada pelos locais de estudo, nas quais escolas no mesmo local de estudo foram alocadas aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para grupo de intervenção ou controle. A intervenção compreendeu 3 componentes direcionados às crianças para promover uma alimentação saudável e atividade física e 2 componentes direcionados ao ambiente infantil (escola e família) para apoiar nas mudanças comportamentais. O desfecho primário foi a diferença entre os grupos na mudança IMC das crianças desde a linha de base até 9 meses. 

Um total de 1.728 crianças da 4ª série nas 24 escolas recrutadas, sendo que 1.408 (81,5%) eram elegíveis e 1.392 (98,9%) completaram as avaliações de linha de base. Trinta de 1.392 crianças (2,2%) foram perdidas para acompanhamento até o final do estudo. As características basais foram semelhantes nos grupos intervenção e controle, com IMC basal médio de 18,6. Da linha de base até o final do estudo, o IMC médio diminuiu no grupo de intervenção, enquanto aumentou no grupo controle. A intervenção melhorou o escore Z do IMC e outros resultados de adiposidade (percentual de gordura corporal e circunferência da cintura). A prevalência de obesidade diminuiu 27% do valor basal no grupo de intervenção em comparação com 5,6% no grupo controle. Comportamentos alimentares, tempo de tela menor que 2 horas por dia, atividade física junto com os pais, conforme bem como o conhecimento relacionado à obesidade melhorou no grupo de intervenção em comparação com o controle. No entanto, exercícios físicos de intensidade moderada a vigorosa atividade e parâmetros de aptidão física (exceto para saltos de corda) não diferiram entre os 2 grupos. Não houve diferença entre os grupos na pressão arterial sistólica ou diastólica. Não houve diferença em relação aos efeitos adversos nos dois grupos.  No Clube foram discutidos os seguintes pontos:

• A intervenção não separou os pacientes que tinham sobrepeso/obesidade, podendo levar a intervenções e preocupações desnecessárias para quem não tinha;

• A pesagem frequente para o estudo pode ser um fator desencadeante para o desenvolvimento de um transtorno alimentar;  

• As informações em relação aos comportamentos foram relatadas pelas crianças/pais, que podem ter omitido ou alterado informações, além de não ter sido realizado recordatório alimentar de 24h, que traria com maior clareza o padrão alimentar.  

Pílula do Clube: a intervenção do estudo reduziu o IMC médio e prevalência de obesidade em crianças em idade escolar na China, porém deve ser pesada contra um possível efeito adverso que seria o desenvolvimento de maior preocupação com o peso em crianças sem obesidade (podendo levar a outras condições).

Discutido no Clube de Revista de 09/05/2022.

Revisitando “Randomized trial of aromatase inhibitors, growth hormone or combination in pubertal boys with idiopathic short stature”

 Nelly Mauras, Judith L Ross, Priscila Gagliardi, Y. Miles Yu, Jobayer Hossain, Joseph Permuy, Ligeia Damaso, Debbie Merinbaum, Ravinder J. Singh, Ximena Gaete, Veronica Mericq

J Clin Endocrinol Metab 2016, 101(12):4984-4993.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/101/12/4984/2765085/Randomized-Trial-of-Aromatase-Inhibitors-Growth?redirectedFrom=fulltext

Em 18/04/2022 foi discutido o artigo acima, que já havia sido discutido há cerca de 5 anos no clube de revista (link aqui: http://clubederevistaendo.blogspot.com/2017/09/randomized-trial-of-aromatase.html). O estudo ainda é o mais cidado sobre o tema no plataforma Pubmed. 

Este ensaio clínico randomizado, multicêntrico e aberto foi avaliado o impacto dos inibidores de aromatase (IA) vs. hormônio do crescimento (GH) vs. tratamento combinado (TC) no tratamento de baixa estatura idiopática (BEI) em meninos púberes. O objetivo principal não foi apresentado de maneira clara pelos autores.

A definição de BEI utilizada pelo estudo foi de estatura ≤ -2 desvios padrão (DP) para sexo e idade em pacientes de tamanho normal ao nascer em que haviam sido descartadas patologias hormonais, esqueléticas e sistêmicas, e com resposta ao teste do estímulo do GH e/ou IGF-1 normais. A definição na literatura de BEI, além dos aspectos acima descritos, inclui demonstração de proporções corporais normais, bem como ausência de cromossomopatias - fatores esses não avaliados na população

A amostra foi composta por 76 meninos de 12 a 18 anos, com puberdade iniciada e diagnóstico de baixa estatura idiopática, com de crescimento (definido por idade óssea menor que 14 anos e 6 meses) e virgens de tratamento. Não foram explicitados os critérios de não-inclusão. Os pacientes foram captados em 3 centros de atendimento endocrinológico ambulatorial (EUA e Chile). Não há menção de cálculo amostral e de poder estatístico no artigo ou nos materiais suplementares.

Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber tratamento com GH (dose média de 0,12 UI/Kg/dia) ou IA (anastrazol 1mg ou letrozol 2,5 mg) ou TC por 24 meses. Ao final deste período, os pacientes que ainda tinham potencial de crescimento foram convidados a manter o tratamento por mais 12 meses; destes, 19 completaram o tratamento no total de 36 meses. Setenta e um pacientes foram seguidos até a estatura quase-final. As medicações foram fornecidas em espécie pela indústria. 

As mudanças em DP da altura para sexo e idade dos participantes foram resultados destacados pelo grupo de pesquisadores. Os pacientes apresentavam no início estatura média de 144,8 cm (-2,3 DP). Ao final do período de 24 meses apresentavam altura -1,73 DP no grupo IA, -1,43 no grupo GH e −1,25 no grupo TC. 

O ganho em centímetros foi comparável nos três grupos ao final de 36 meses de tratamento - IA, +23,8 (2,3) cm // GH, +26,7 (2,0) cm // TC +30,7 (1,1) cm. Porém, o tratamento por 36 meses mostrou-se superior ao tratamento por 24 meses em ganho estatural (P < 0,0001 36 vs 24 meses). O ganho em cm em relação à linha de base ao fim de 24 meses foi estatisticamente superior no grupo do TC: IA +18,2 (1,6) cm // GH +20,6 (1,5) cm // AI/GH +22,5 (1,4) cm (P 0,01 entre todos os grupos e 0,002 entre AI e grupos AI/GH). 

Também foi descrita comparação do crescimento da população em estudo vs o crescimento descrito na literatura para pacientes com altura e idade semelhantes a fim de  demonstrar a  importância dos achados do estudo. O crescimento da população analisada foi superior ao esperado (+10cm em 2 anos em pacientes com estatura -2DP) e a altura quase final dos pacientes (altura com 97% do crescimento completado conforme RX de Idade Óssea) foi superior ao -2DP: esperado 161 cm // GH 164,8 cm // IA 164,1 cm // TC 166,9 cm. Apesar da altura quase-final ter sido superior no tratamento combinado, esta diferença não teve significância estatística (P=0,12)

Houve uma comparação entre o grau de supressão hormonal e aumento da testosterona total (T) no grupo que utilizou diferentes IAs (anastrazol vs letrozol). O grupo que usou letrozol apresentou maior elevação de T. Foi destacado durante o Clube de Revista que utilizar dois tipos de IA foi uma escolha controversa em um estudo com tamanho amostral pequeno que não parece ter poder para fazer tal análise de subgrupos. 

Foi realizada análise de segurança dos medicamentos e houve relato de um efeito adverso grave no grupo de TC - escorregamento de epífise femorais capital provavelmente relacionado ao medicamento do estudo (GH) e ao aumento do IMC do sujeito (90º percentil). Demais aspectos foram semelhantes entre os grupos e as medicações foram consideradas seguras pelos pesquisadores.

Não foi determinada alteração na saúde óssea através de avaliação por densitometria óssea após o período de tratamento na população do estudo. O TC pareceu ter efeito superior na composição corporal dos pacientes ao fim do estudo (acúmulo de massa livre de gordura superior em 4 Kg no grupo TC P = 0,015)

O desfecho primário cadastrado no ClinicalTrials.gov - mudança na estatura predita baseada na idade óssea ao final de 24 meses - não aparece descrito no estudo. Demais aspectos são condizentes com o registro. Há inúmeras comparações de crescimento entre os grupos relatadas no artigo, o que torna a confiabilidade nas mesmas duvidosa. Ainda, o estudo não declarou conflitos de interesse apesar da contribuição da indústria farmacêutica. 

O estudo não demonstrou que o uso de GH combinado com IA é superior ao uso das medicações isoladamente quanto à estatura quase-final alcançada em meninos com baixa estatura idiopática em puberdade, mas com potencial de crescimento. Surgiram dúvidas quanto à indicação de tratamento para BEI e se haveria conflito ético na inclusão de grupo controle uma vez que o uso de GH para BEI é liberado pelo FDA desde 2003. A discussão do grupo não foi conclusiva nesse aspecto. O tratamento da BEI parece ter efeito positivo na qualidade de vida conforme artigo publicado pelo mesmo grupo no ano seguinte (disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557127/).

Discutido no Clube de Revista de 18/04/2022.

Zoledronic Acid vs Placebo in Pediatric Glucocorticoid-induced Osteoporosis: A Randomized, Double-blind, Phase 3 Trial

 Leanne  M.  Ward, Anup  Choudhury, Nathalie  Alos, David  A.  Cabral, Celia  Rodd, Anne Marie  Sbrocchi, Shayne  Taback, Raja  Padidela, Nick  J.  Shaw, Eva  Hosszu, Mikhail  Kostik, Ekaterina  Alexeeva, Kebashni  Thandrayen, Nazih  Shenouda, Jacob  L.  Jaremko, Gangadhar  Sunkara, Sarfaraz  Sayyed, R. Paul  Aftring, and Craig F. Munns

 

J Clin Endocrinol Metab 2021, 106(12):e5222-e5235

https://academic.oup.com/jcem/article/106/12/e5222/6316209?login=false

 

A terapia com glicocorticóides (GC) é tratamento de muitas doenças pediátricas, incluindo distúrbios inflamatórios/autoimunes e distrofia muscular de Duchenne (DMD). Associa-se com perda de massa óssea, mais pronunciado nos primeiros meses de uso, e aumento no risco de fraturas particularmente fraturas vertebrais (FV), que ocorrem com densidade mineral óssea (DMO) mais elevada. A incidência fratura é maior com idade avançada, maior dose e maior duração da terapia com GC. 

O objetivo deste estudo foi avaliar eficácia e segurança do ácido zoledrônico IV em crianças tratadas com GC com fraturas por fragilidade. Foi realizado um ensaio clínico, multinacional, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com duração de 12 meses. Foram incluídos pacientes com 5 a 17 anos e diagnóstico de condições não malignas tratadas com GC sistêmico (pelo menos uma dose de GC intravenosa ou oral nos 12 meses anteriores à triagem), densitometria com escore Z de DMO da coluna lombar ≤ – 0,5 e fraturas de baixo trauma. Os critérios de exclusão incluíram: menos de 3 vértebras avaliáveis de L1 a L4 na densitometria, doença óssea primária conhecida, tratamento prévio com terapia antirreabsortiva ou fluoreto de sódio em altas doses, vitamina D < 20 ng/mL ou cálcio baixo ou fósforo baixo, história de hiperparatireoidismo ou hipertireoidismo dentro de 1 ano da triagem, sarcoidose ou uveíte ativa, neoplasias malignas dentro de 5 anos antes da randomização, insuficiência renal (TFG < 60 mL/min/1,73 m2), gravidez e não uso de contracepção adequada para aquelas com potencial para engravidar. O desfecho primário foi a mudança no escore Z de DMO da coluna lombar desde a linha de base até 12 meses. Os desfechos secundários foram escore Z de DMO da coluna lombar em 6 meses, DMO da coluna lombar e corpo total em 6 e 12 meses, marcadores de renovação óssea sérica em 6 e 12 meses, FV nova, morfometria vertebral e largura cortical do segundo metacarpo em 12 meses, e dor de acordo com a Faces Pain Scale–Revisada em 3, 6, 9 e 12 meses em comparação com a linha de base

Foram avaliados 274 pacientes entre 2008 e 2018, e incluídos 34, que foram randomizados 1:1 para o grupo ácido zoledrônico IV 0,05 mg/kg (máx 5 mg) ou placebo IV, no início e aos 6 meses, com acompanhamento de 1 ano. A maioria das crianças eram brancas, meninos, tinham entre 9 e 17 anos, com idade óssea média de 11 anos no grupo placebo e 13 anos no grupo ácido zoledrônico. A amostra incluiu crianças com doenças reumáticas, doença inflamatória intestinal e DMD, sendo a doença de Crohn mais frequente no grupo ácido zoledrônico e doenças reumatológicas e DMD mais frequentes no grupo placebo. 61%  das crianças do grupo ácido zoledrônico receberam pelo menos uma dose de GC para o tratamento de sua doença subjacente entre a linha de base e 12 meses, em comparação com 25% no placebo.  Para o desfecho primário no mês 12, as crianças do grupo ácido zoledrônico tiveram maiores melhorias no escore Z da DMO da coluna lombar  em comparação com placebo. No grupo placebo, os marcadores de renovação óssea aumentaram (NTX, PINP e BS-ALP) ou permaneceram estáveis (TRAP5b), enquanto todos, exceto TRAP5b, diminuíram no grupo ácido zoledrônico em comparação com placebo, porém o TRAP5b não teve significância estatística. Demais desfechos secundários não se modificaram. Nenhuma das crianças do grupo ácido zoledrônico teve novas FVs de baixo trauma, em comparação com 2 crianças em placebo, que tiveram FV torácica.

O uso de ácido zoledrônico mostrou maior aumento no escore Z de DMO da coluna lombar em comparação com placebo em crianças com doenças graves tratadas com GC. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• A amostra foi  muito abaixo do proposto para análise estatística e por isso o resultado pode não refletir melhora da DMO da coluna lombar mostrada (falta de poder);

• Não foi levado em conta para o resultado da DMO a diferença de idade óssea (maior no grupo ácido zoledrônico), que poderia ser responsável pelo melhor desfecho primário no grupo;

• Não foi realizada documentação da exposição cumulativa ao GC no período do estudo;

• Não se sabe o efeito em longo prazo da medicação em teste na DMO desses pacientes;

• O grupo placebo teve mais pacientes com DMD, o que pode implicar em redução da DMO pela imobilidade.

 

Pílula do Clube: O ácido zoledrônico não determinou melhora do Z escore da DMO da coluna lombar em crianças com uso de GC. É necessário novo estudo, com maior amostra e com grupo homogêneo, para melhor avaliação. 

 

Discutido no Clube de Revista de 04/04/2022.

What is the impact on the healthcare system if access to bariatric surgery is delayed?

 Ricardo V.Cohen, Alexandre Luque, Silvio Junqueira, Rodrigo Antonini Ribeiro, Carel W.Le Roux

Surgery for Obesity and Related Diseases

Volume 13, Issue 9, September 2017, Pages 1619-1627

https://doi.org/10.1016/j.soard.2017.03.025

 

O SUS oferece cirurgia bariátrica como modalidade de tratamento para obesidade grau III ou grau II com comorbidades. Há, porém, um descompasso importante entre oferta e demanda, com longas filas de espera em diversos serviços. O estudo discutido no clube de revista se propõe a avaliar os impactos do da espera para a cirurgia no SUS. Para isso, os autores utilizam um modelo de Markov, um método estocástico de sistemas aleatoriamente mutáveis, para avaliar custos e QALYs associados a abordagens diferentes, considerando estratégia de não operar, cirurgia imediata, ou espera de 2, 4 ou 7 anos, utilizando dados extraídos da literatura. 

Os resultados do artigo apontam que estratégias de espera são dominadas pela estratégia de cirurgia imediata, incorrendo mais custos com menores QALYs, exceto nas análises de sensibilidade considerando os valores mais extremos em desfavorecimento à cirurgia. Isto decorre principalmente em função do fato de não haver parâmetros que poderiam ser melhorados no caso do tratamento clínico. Os pontos discutidos no Clube incluíram:

• Possibilidade teórica de o acompanhamento clínico reduzir risco cirúrgico por melhor controle de comorbidades;

• Limitações inerentes ao distanciamento que um modelo simplificado tem em relação à grande complexidade da realidade;

• Possíveis vieses decorrentes devido a custos serem obtidos através da tabela SUS, que não necessariamente refletem custos reais incorridos com complicações;

• Não consideração do custo envolvido em aumentar oferta de centros habilitados a possuírem um serviço de cirurgia bariátrica;

• Prejuízo à aplicabilidade dos resultados do estudo à população brasileira, dado extração de diversos parâmetros de literatura europeia.

 

Pílula do Clube: este estudo demonstrou perdas importantes em questões de custos e de qualidade de vida ao se atrasar a realização de cirurgia bariátrica em pacientes com condição clínica para tal, de maneira mais marcada em pacientes com diabetes. 

 

Discutido no Clube de Revista de 28/03/2022.

Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial

 Ofri Mosenzon , Thalia Marie Blicher , Signe Rosenlund , Jan W Eriksson , Simon Heller , Ole Holm Hels , Richard Pratley, Thozhukat Sathyapalan , Cyrus Desouza , PIONEER 5 Investigators

Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jul;7(7):515-527.

Considerando que pacientes com DM2 comumente apresentam doença renal crônica (DRC) e que esta limita o uso de diversos antidiabéticos orais, o objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e segurança de semaglutida via oral uma vez ao dia comparada com placebo em pacientes com DM2 e moderada disfunção renal (TFG de 30–59 mL/min).

Estudo multicêntrico realizado na Europa e EUA, fase 3, randomizado, duplo-cego, placebo controlado em 2016 e 2017. Os critérios de inclusão eram DM2 diagnosticado ≥ 90 dias antes do screening com HbA1c de 7-9,5%, uso de metformina (≥1500 mg ou dose máxima tolerada), uso de sulfonilureia (pelo menos metade da dose máxima ou dose máxima tolerada), uso de metformina e sulfonilureia e uso de insulina basal com ou sem metformina. Os critérios de exclusão eram doença renal rapidamente progressiva ou albuminúria nefrótica (>2200 mg/24h ou > 2200mg/g), história familiar ou pessoal de NEM ou CMT, história de neoplasia maligna nos últimos 5 anos, história de pancreatite, IAM, AVC prévio, admissão hospitalar por AIT ou angina instável nos últimos 180 dias, IC NYHA IV e retinopatia proliferativa ou maculopatia. Após período de screening de 2 semanas, os pacientes foram randomizados para receber semaglutida com aumento gradual de dose de 3 mg, 7 mg até 14 mg ou placebo num período de 26 semanas. Após 26 semanas houve seguimento de 5 semanas. Foram avaliados os seguintes dados no baseline e nas semanas 4, 8, 14, 20, 26 e 31: glicemia, HbA1c, metabolismo lipidico e outros parâmetros laboratoriais; peso e IMC no baseline e semanas 4, 8, 14, 20, 26 e 31; função renal no baseline e semanas 14 e 26. O desfecho primário foi a mudança do baseline até a semana 26 na HbA1c e o desfecho secundário confirmatório a mudança do baseline até a semana 26 no peso. Os desfechos secundários foram: alvo de HbA1c < 7% e 6,5% ou menos e os desfechos de segurança o número de eventos adversos com o tratamento e de episódios de hipoglicemias. Na análise estatística, foram definidas duas estimativas de eficácia: treatment polic” semelhante ao intention to trea” e  trial product semelhante a análise por protocolo.

De 721 pacientes, 324 foram elegíveis e randomizados para semaglutida oral (n=163) ou placebo (n=161). A média de idade no baseline era 70 anos (DP: 8) e 168 (52%) eram mulheres. Oitenta e dois por cento (n=133) dos participantes no grupo da semaglutida oral e 88% (n=144) no grupo placebo completaram 26 semanas de tratamento. Na semana 26,  a semaglutida oral foi superior ao placebo na diminuição da HbA1c (variação média estimada de -1,0% (SE 0,1; -11 mmol/mol [SE 0·8]) vs -0,2% (SE 0,1; -2 mmol/mol [SE 0,8]); diferença de tratamento estimada [ETD]: -0,8%, IC 95% -1,0 a -0,6; p <0,0001) e peso corporal (variação média estimada de -3,4 kg [SE 0,3] vs -0,9 kg [SE 0,3]; ETD, -2,5, 95% CI -3,2 a -1,8; p <0,0001) pela estimativa da treatment policy. Foram observadas diferenças para a estimativa do trial product: variação média em HbA1c -1,1% (SE 0,1; -12 mmol/mol [SE 0,8] vs -0,15 (SE 0,1; -1 mmol/mol [SE 0,8]; ETD -1,0%, IC 95% -1,2 a -0,8; p<0,0001); mudança média no peso corporal -3,7 kg (SE 0,3) vs -1,1 kg (SE 0·3; ETD -2,7 kg, IC 95% -3,5 a -1,9; p<0,0001). Mais pacientes que tomavam semaglutida oral do que placebo tiveram eventos adversos (120 [74%] de 163 vs 105 [65%] de 161) e interromperam o tratamento (24 [15%]) vs 8[5%]). Eventos gastrointestinais, principalmente náuseas leves a moderadas, foram mais comuns com semaglutida oral do que com placebo. Três óbitos ocorreram durante o período de tratamento que não foram considerados relacionados ao tratamento, um no grupo semaglutida e dois no grupo placebo. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• A avaliação de eficácia e segurança foi comparada com placebo e não com um tratamento ativo. Apesar disso, todos os pacientes estavam recebendo outras drogas antidiabéticas.

• O tamanho da amostra e duração foram calculados para avaliar controle glicêmico e não eficácia e segurança renal.

Pílula do Clube: A semaglutida 14 mg diário via oral foi superior ao placebo para reduzir HbA1c e peso em pacientes com DM2 e moderada disfunção renal.

Discutido no Clube de Revista de 21/03/2022.

Factors determining chance of type 2 diabetes remission after Roux- en- Y gastric bypass surgery: a nationwide cohort study in 8057 Swedish patients

 Erik Stenberg,Torsten Olbers, Yang Cao, Magnus Sundbom, Anders Jans, Johan Ottosson, Erik Naslund, Ingmar Näslund

 

BMJ Open Diabetes Res Care 2021, 9(1):e002033.

https://drc.bmj.com/content/9/1/e002033.long 

 

         A cirurgia bariátrica é procedimento de grande sucesso no controle do diabetes (DM). Conhecer fatores que influenciam na chance de remissão da doença é importante para melhor indicar o procedimento. Trata-se de coorte sueca que incluiu dados do registro nacional de cirurgias bariátricas do país realizadas em pacientes com DM, entre 2005 e 2017. O desfecho principal foi a taxa de remissão do diabetes 2 anos após a cirurgia – definido como HbA1C ≤6,0% sem uso de medicações anti-diabéticas; desfechos secundários foram: sexo, peso, circunferência, abdominal, IMC, duração do DM, HbA1c basal, média de medicamentos utilizados, uso de insulina, doenças relacionadas a obesidade, escolaridade, condição financeira, tamanho da cidade de residência, naturalidade sueca ou estrangeira.

         No período avaliado, 8.112 pacientes com DM foram submetidos à cirurgia bariátrica, sendo que 55 foram a óbito antes de completar 2 anos de pós-operatório. Logo, 8.057 pacientes foram incluídos no estudo. Ao final de 2 anos, os dados de peso e IMC estavam disponíveis em 62% dos pacientes e os dados de HbA1c em 79,4%. Demonstrou-se que antes da cirurgia 29% dos pacientes eram tratados incluindo insulina, 49% somente com drogas orais e 22% com mudanças de estilo de vida. Após a cirurgia, estes percentuais passaram a ser de 7%, 16% e 77%, respectivamente. Atingiram a remissão completa 62,2% dos pacientes, sendo que 48,8% dos pacientes que usavam insulina conseguiram ficar sem nenhuma medicação para o diabetes e 88,5% dos pacientes que usavam somente antidiabéticos orais conseguiu ficar sem nenhuma medicação. No entanto, 24,9% dos pacientes que usavam insulina seguiram necessitando de insulina. Foram variáveis que aumentaram a chance de remissão: ser mais jovem, menor tempo de diabetes, menor HbA1c basal, não usar insulina, maior percentual de perda de peso, não ter dislipidemia, morar em cidade de pequeno-médio porte (até 200.000 habitantes), ter nascido na Suécia. As limitações do estudo foram a definição de remissão só com base na ausência de medicamentos; alguns pacientes usando metformina por proteção cardiovascular (subestima taxa de remissão); avaliação com 2 anos de pós-operatório (pode subestimar a taxa de recidiva da doença); ausência de critério laboratorial adicional (peptídeo C, por exemplo); viés de aferição de um banco de registro de dados nacional. No Clube de Revista foram debatidos os seguintes pontos:

• Foi usado Odds Ratio no estudo, mas por tratar-se de uma coorte poderia ter sido mais adequado o uso de Risk Ratio;

• Houve grande quantidade de dados faltantes em algumas variáveis, que pode gerar viés significativo. Por outro lado, o desfecho principal teve uma quantidade de perdas aceitável (em torno de 20%);

• Poderia ter sido usado um fluxograma para apresentação da população estudada;

• Não foi debatida a validade externa dos dados de um estudo com pacientes provenientes somente da Suécia;

• O impacto do tempo de DM e uso de insulina na chance de remissão reforça a hipótese da insulinopenia, além da resistência insulínica por si só.

 

Pílula do Clube: idade, uso de insulina, duração e controle do diabetes são fatores associados à chance de remissão do DM após a cirurgia bariátrica. Conhecer as variáveis envolvidas certamente ajuda a selecionar adequadamente os pacientes a serem submetidos à cirurgia bariátrica.

 

Discutido no Clube de Revista de 07/03/2022.