Body-mass index and risk of 22 specific cancers: a population-based cohort study of 5·24 million UK adults

Krishnan Bhaskaran, Ian Douglas, Harriet Forbes, Isabel dos-Santos-Silva, David A Leon, Liam Smeeth.

Lancet. 2014, 30;384(9945):755-65.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2814%2960892-8/abstract

Trata-se de um estudo de coorte realizado no Reino Unido com o intuito de avaliar a relação entre índice de massa corporal (IMC) e risco para diversas neoplasias malignas. Os investigadores utilizaram o banco de dados “Clinical Practice Research Datalink” para obter informações de pacientes em atendimento primário, incluindo IMC. Para avaliar a associação do IMC e 22 tipos de neoplasias malignas mais comuns foi utilizado o modelo de Cox e ajustado para potenciais confundidores. Foram incluídos 5,24 milhões de indivíduos e destes, 166.955 desenvolveram algum dos tipos de neoplasia maligna de interesse. O IMC foi associado com 17 das 22 neoplasias, variando seu efeito conforme o sítio. Para cada aumento de 5 kg/m² no IMC, ocorreu um aumento linear associado com câncer de útero (HR 1,62; IC 99% 1,56-1,69; P < 0,0001), vesícula (HR 1,31; IC 99% 1,12-1,52; P < 0,0001), rim (HR 1,25; IC 99% 1,17-1,33; P < 0,0001), colo de útero (HR 1,10; IC 99% 1,03-1,17; P = 0,00035), tireóide (HR 1,09; IC 99% 1,00-1,19; P = 0,0088) e leucemia (HR 1,09; IC 99% 1,05-1,13; P < 0,0001). Risco de câncer de fígado, cólon, ovário e mama pós-menopausa tiveram uma associação não linear com o IMC. Foi identificada uma associação inversa entre IMC e risco de câncer de mama pré-menopausa (0,89; 0,86-0,92) e próstata (0,98; 0,93-0,99). Câncer de pulmão e cavidade oral tiveram associação inversa com IMC, mas ao observar apenas não fumantes essa associação desapareceu, possivelmente devido ao  confundidor residual de carga tabágica. Assumindo causalidade, 41% dos cânceres uterinos e mais de 10% dos de vesícula, rim, fígado e cólon poderiam ser atribuídos ao excesso de peso. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:

• O estudo apresenta limitações inerentes ao seu desenho (coorte) que são o viés de seleção (foram selecionados apenas os indivíduos com dados de IMC) e os viéses de confusão (não foi avaliada a carga tabágica, etilismo foi auto-reportado, não foi avaliada atividade física nem os fatores reprodutivos femininos ou possíveis infecções que aumentam o risco de alguns cânceres, não foram avaliado subtipos de cânceres).
• Possível viés de confusão entre IMC e carga tabágica pode ter afetado a associação inversa do IMC com câncer de pulmão e cavidade oral.

Pílula do Clube: A obesidade parace estar linearmente associada com maior risco de câncer de útero, vesícula, rim, colo uterino, tireóide e leucemia.

Discutido no Clube de Revista de 25/08/2014.

Patients With Apparently Nonfunctioning Adrenal Incidentalomas May Be at Increased Cardiovascular Risk Due to Excessive Cortisol Secretion

Ioannis I. Androulakis, Gregory A. Kaltsas, Georgios E. Kollias, Athina C. Markou, Aggeliki K. Gouli, Dimitrios A. Thomas, Krystallenia I. Alexandraki, Christos M. Papamichael, Dimitrios J. Hadjidakis, and George P. Piaditis

J Clin Endocrinol Metab, August 2014, 99(8): 2754 –2762

http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2013-4064

Trata-se de um estudo de caso-controle realizado em um único centro na Grécia. O objetivo principal era avaliar o risco cardiovascular em pacientes com incidentaloma adrenal (IA) não funcionante. Foram selecionados 60 pacientes consecutivos com IA, euglicêmicos, normotensos e sem dislipidemia. O grupo controle era composto por 32 indivíduos saudáveis com imagem adrenal normal (realizada por outro motivo), sem manifestações clínicas de síndrome de Cushing, com ACTH e cortisol basais normais, euglicêmicos, normotensos e sem dislipidemia. O recrutamento ocorreu entre 2008 e 2011. Eram excluídos pacientes com malignidade conhecida, em uso de medicações que afetassem os parâmetros medidos ou com feocromocitoma. A avaliação do risco cardiovascular foi realizada por meio da aferição de marcadores bioquímicos e de medidas de desfechos substitutos não invasivos, como IMT (intima-media thickness) e FMD (flow-mediated vasodilatation). Eram avaliados ainda o perfil hormonal e calculados os índices de resistência insulínica. Durante a análise de resultados, houve uma separação dentro do grupo IA entre aqueles com secreção de cortisol (26 dos 60) e aqueles não funcionantes. Os resultados principais demonstram que pacientes com IA não secretor apresentaram maior IMT e menor FMD comparados com os controles; também aqueles com IA secretor de cortisol apresentaram IMT maior e FMD menor quando comparados aos controles e aos não secretores. Dentre os marcadores laboratoriais, houve diferença apenas na lipoproteína A entre o grupo de IA não funcionante e o grupo controle, sendo maior no primeiro grupo. A proteína C reativa, homocisteína e fibrinogênio tiveram diferença entre o grupo IA (incluindo aqueles secretores de cortisol) e o grupo controle, sendo maior naqueles com lesão adrenal. Os índices de resistência insulínica evidenciaram uma maior resistência naqueles com IA não funcionantes e naqueles com IA secretor de cortisol quando comparados com aqueles do grupo controle. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:

• A proposta inicial do estudo era avaliar pacientes com IA não funcionante, mas outras análises foram desenvolvidas envolvendo IA secretor de cortisol;
• Os desfechos utilizados para avaliar risco cardiovascular são substitutos, e merecem, portanto, muita cautela nas conclusões;
• O delineamento do estudo impede determinar causalidade entre as variáveis avaliadas.

Pílula do Clube: Esse é um estudo gerador de hipótese, sendo necessários estudos prospectivos, bem desenhados e bem conduzidos para confirmação dessas relações e para buscar respostas quanto à melhor conduta frente a esses pacientes com IA não secretores.

Discutido no Clube de Revista de 18/08/2014.

Regression From Prediabetes to Normal Glucose Regulation is Associated With Reduction in Cardiovascular Risk: Results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study

Leigh Perreault, Marinella Temprosa, Kieren Mather, Ed Horton, Abbas Kitabchi, Mary Larkin, Maria Montez, Debra Thayer, Trevor Orchard, Ronald Goldberg for the Diabetes Prevention Program Research Group

Diabetes Care; Published online June 26, 2014.

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2014/06/16/dc14-0656.abstract

O estudo DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) é um estudo de seguimento de 2.775 pacientes com alto risco para desenvolvimento de diabetes, que participaram do estudo Diabetes Prevention Program, um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, que comparou os grupos de intervenção com metformina vs. mudança de estilo de vida vs. placebo. O DPP demonstrou que mudanças de estilo de vida em indivíduos com prediabetes podem diminuir o risco de desenvolvimento de diabetes. Esta análise do DPPOS avalia se a regressão para normoglicemia também é associada com a diminuição de risco cardiovascular. Estimou-se anualmente o risco cardiovascular em 10 anos pelo escore de Framingham-2008, comparando os indivíduos que atingiram normoglicemia ao menos uma vez durante o DPP comparado aos que permaneceram com prediabetes ou desenvolveram diabetes durante o DPP. Nos 10 anos de seguimento, a média do escore de risco cardiovascular foi maior no grupo com prediabetes (16,2%), intermediário no grupo normoglicemia (15,5%) e 14,4% no grupo com diabetes. Após ajuste para diferenças entre os grupos [idade na randomização, gênero, etnia, fatores de risco cardiovascular (colesterol total, pressão arterial sistólica, uso de antihipertensivos, tabagismo e colesterol HDL)], ao longo do tempo o risco entre os grupos convergiu, diminuindo para os indivíduos com prediabetes (18,6% no ano 1 vs. 15,9% no ano 10, P < 0,01) e aumentando no grupo com diabetes  (14,2% no ano 1 vs. 15,6% no ano 10, P < 0,01). Ao longo do tempo o uso de antihipertensivos e hipolipemiantes orais aumentou em todos os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Discutiu-se o fato dos indivíduos do grupo diabetes apresentarem menor risco cardiovascular mesmo após ajuste para as variáveis de confusão. Os autores justificam que a diminuição do risco cardiovascular para o grupo prediabetes se deve  ao melhor manejo dos fatores de risco para doença cardiovascular, com uso de antihipertensivos e hipolipemiantes orais; porém, durante a descrição relatam quem a análise foi ajustada previamente para tais variáveis, gerando confusão no entendimento dos resultados.
• Neste estudo o DPPOS demonstra apenas a análise de dados referentes a risco cardiovascular, sem demonstrar ainda os dados quanto a desfechos duros da sua amostra.

Pílula do clube: A regressão para normoglicemia e/ou o tratamento dos fatores de risco cardiovascular podem reduzir o risco cardiovascular estimado em indivíduos com diabetes.

Discutido no Clube de Revista de 11/08/2014.

Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors

Martyn E. Caplin, Marianne Pavel, Jarosław B. Ćwikła, Alexandria T. Phan, Markus Raderer, Eva Sedláčková, Guillaume Cadiot, Edward M. Wolin, Jaume Capdevila, Lucy Wall, M.D., Guido Rindi, Alison Langley, Séverine Martinez, Joëlle Blumberg and Philippe Ruszniewski, for the CLARINET Investigators

N Engl J Med 2014; 371:224-233.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1316158

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado com placebo envolvendo 204 pacientes com tumores neuroendócrinos bem-diferenciados, em estágio avançado, não-funcionantes e com baixo grau de índice mitótico divididos em 2 grupos de intervenção: lanreotide de liberação lenta (autogel) 120 mg a cada 28 dias ou placebo injetável. Foram critérios de inclusão: tumor neuroendócrino esporádico, bem diferenciado (ki67 < 10% ou menos de 2 mitoses por campo), não funcionante, com histologia confirmada. O desfecho primário era o tempo livre de progressão de doença (aferida no centro principal) em seguimento de 96 semanas ou morte nesse mesmo período. Durante a fase de run in (3-6 meses) 96% dos pacientes não tiveram progressão de doença. Maior número de pacientes em uso de lanreotide não teve progressão de doença (53/101 pacientes sem progressão no grupo lanreotide; 26/103 pacientes sem progressão no grupo placebo). Não houve diferença na qualidade de vida ou sobrevida geral entre os grupos. Houve um leve aumento no índice de complicações gastrintestinais no grupo lanreotide, porém sem necessidade de suspenção do medicamento. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram ressaltados:

• Lanreotide pode apresentar benefícios na sobrevida sem progressão de doença em tumores neuroendócrinos assintomáticos;
• O lanreotide se associou com poucos efeitos colaterais significantes (colelitíase 10%, hiperglicemia 5% e hipoglicemia 5%);
• Houve intensa participação do patrocinador na confecção do protocolo de pesquisa, análise e manuscrito do artigo, o que pode ter comprometido os resultados descritos.

Pílula do Clube: Apesar das diretrizes atuais sugerirem apenas observação nos casos de tumor neuroendócrino indolente, o tratamento clínico com o uso de lanreotide pode oferecer aumento no tempo livre de progressão de doença nesses pacientes. Entretanto, a intensa participação do patrocinador no protocolo deve ser entendida como limitante ao considerar estes resultados.

Discutido no Clube de Revista de 04/08/2014.

Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes

Russell SJ, El-Khatib, FH, Sinha M, Magyar KL, McKeon K, Goergen LG, Balliro C, Hillard MA, Nathan DM, Damiano ER.

N Engl J Med 2014; 371:313-325.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1314474

O pâncreas biônico consiste na infusão conjunta de insulina e glucagon, de forma autônoma, tentando realizar uma simulação mais próxima possível da fisiologia pancreática. Este artigo relata um ensaio clínico randomizado, crossover, onde os pacientes recebiam terapia com pâncreas biônico por 5 dias (intervenção) e com sua própria bomba de infusão de insulina por mais 5 dias (controle). Reúne dois estudos, divididos pela idade (maiores e menores de 21 anos), incluindo pacientes com diagnóstico de DM1 com mais de 12 meses de duração  e que estivessem utilizando bomba de infusão de insulina. Único dado inicial inserido no pâncreas artificial era peso do paciente, demais dados eram calculados automaticamente. No café, almoço e janta o paciente deveria avisar se comeria em quantidade habitual, reduzida ou excessiva, sem contagem de carboidratos. O desfecho primário era a média da glicemia plasmática e o tempo, em percentual, dentro das 24 horas de cada dia do estudo, no qual o CGMS mostrava hipoglicemia, definido com glicemia plasmática < 70 mg/dl; desfechos secundários eram o número de intervenções para hipoglicemia e tempo (%) com glicemia dentro do alvo. O grupo de menores de 21 anos teve n de 32; o grupo de maiores de 21 anos teve n de 20. Em ambos os grupos, os pacientes apresentaram médias glicêmicas menores com o uso de pâncreas artificial, assim como menor tempo em hipoglicemia e menor necessidade de intervenção para hipoglicemia. Glucagon ainda não é aprovado pelo FDA para infusão endovenosa, e foi liberado apenas para este estudo para infusão máxima de 28 horas, não sendo ainda estabelecida a dose ideal deste medicamento. Houve problemas de conectividade (bluetooth) entre o pâncreas artificial e o CGMS, que deve ser melhor estudados para evitar complicações. Durante o clube de revista alguns pontos foram levantados:

·      Vantagem do uso, visto que o controle da dose de insulina e glucagon no pâncreas artificial é regulado automaticamente, através de algoritmos matemáticos; sendo o único dado relato pelo paciente se ele faria uma refeição com quantidade normal, ou então abaixo ou acima do normal;

·      Questionou-se a custo-efetividade, visto que na prática seria o equivalente a usar duas bombas de infusão (insulina/glucagon), assim como CGMS e smartphone para o controle), visto que a redução da hipoglicemia não foi tão eficaz, mesmo estatisticamente significativo;

·      Os critérios utilizados para tempo em hipoglicemia e necessidade de intervenção  para hipoglicemias mesmo assintomático são discutíveis;

·      Apesar de ter significado estatístico, o mesmo é marginal, devendo ser considerado mais um gerador de hipóteses e ser melhor estudado;

·      Os pesquisadores têm a patente do CGMS e do pâncreas artificial, portanto os resultados devem ser analisado com cautela pelo conflito de interesses.

Pílula do Clube:  A utilização do pâncreas artificial com a automatização da liberação de insulina e o acréscimo de glucagon para prevenir hipoglicemias aparentemente traz um benefício no controle glicêmico e na prevenção de hipoglicemia, devendo ser melhor estudado e analisado a questão custo-efetividade e a qualidade de vida.

Discutido no Clube de Revista de 14/07/2014.