Comentário do Clube de Revista de 22/07/2013

Subclinical Hyperthyroidism and the Risk of Coronary Heart Disease and Mortality

Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, den Elzen WP, Cappola AR, Balmer P, Iervasi G, Åsvold BO, Sgarbi JA, Völzke H, Gencer B, Maciel RM, Molinaro S, Bremner A, Luben RN, Maisonneuve P, Cornuz J, Newman AB, Khaw KT, Westendorp RG, Franklyn JA, Vittinghoff E, Walsh JP, Rodondi N; Thyroid Studies Collaboration

Archives of Internal Medicine 2012, 172:799–809.

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1149640

Esta revisão sistemática com metanálise de dados individuais teve como objetivo avaliar os riscos de mortalidade total, mortalidade cardiovascular (coronariana e morte súbita), eventos coronarianos e fibrilação atrial (FA) associados com hipertireoidismo subclínico endógeno. Foram incluídas coortes prospectivas com seguimento de mortalidade e desfechos coronarianos, com função tireoidiana (TSH e T4 livre basal) e com grupo controle com eutireoidismo. Foram excluídos estudos com hipertireoidismo clínico, aqueles apenas com participantes em uso de medicações antitireoidianas e tiroxina, e estudos com dados de TSH de ensaios de 1ª geração. Foram determinados pontos de corte para hipertireoidismo subclínico (TSH < 0,45 mUI/L com T4 livre normal; TSH suprimido se < 0,10 mUI/L e baixo se 0,10 a 0,44 mUI/L) e eutireoidismo (TSH 0,45 a 4,49 mUI/L). Foi realizada revisão sistemática de bancos de dados do ano 1950 a 30 de Junho de 2011. Foram coletados dados individuais de 52.674 participantes do total de 10 coortes. Eventos coronarianos foram analisados em 22.437 participantes de 6 coortes com dados disponíveis, enquanto incidência de FA foi analisada em 8.711 participantes de 5 coortes. Em análises ajustadas para sexo e idade, hipertireoidismo subclínico foi associado com aumento de mortalidade total (HR 1,24; IC95% 1,06-1,46), mortalidade cardiovascular (HR 1,29; IC95% 1,02-1,62) e FA (HR 1,68; IC95% 1,16-2,43). Não houve associação significativa com eventos coronarianos (HR 1,21; IC95% 0,99-1,46). Quando realizada análise multivariada (ajustada para fatores de risco cardiovasculares), manteve-se significativa apenas a associação com FA incidente (HR 1,71; IC95% 1,18-2,48). Houve uma tendência para aumento do risco de mortalidade cardiovascular (P 0,02) e de incidência de FA (P 0,03) com TSH suprimido (HR 1,84 [1,12-3,00] e HR 2,54 [1,08-5,99], respectivamente) quando comparado com TSH baixo (HR 1,24 [0,96-1,61] e HR 1,63 [1,10-2,41], respectivamente). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Foram incluídos apenas estudos com função tireoidiana basal, sem dados sobre o status de função tireoidiana durante o seguimento e no período próximo aos eventos;
• Não foram considerados os valores de T3 para definição de hipertireoidismo subclínico, o que pode ter levado à inclusão inadequada de pacientes com tireotoxicose por T3 na análise;
• Foram realizadas diversas análises de sensibilidade; quando limitadas as análises para estudos com procedimentos formais de julgamento dos desfechos, a associação com morte cardiovascular não sustentou significância.

Pílula do clube: O hipertireoidismo subclínico endógeno está associado com aumento do risco de fibrilação atrial, bem como parece se associar com aumento do risco de mortalidade cardiovascular (coronariana e morte súbita) e de mortalidade total.

Comentário do Clube de Revista de 15/07/2013

General health checks in adults for reducing morbidity and mortality from disease: Cochrane systematic review and meta-analysis

Lasse T Krogsboll, Karsten Juhl Jorgensen, Christian Gronhoj Larsen, Peter C Gotzsche

BMJ 2012; 345: e7191

http://www.bmj.com/content/345/bmj.e7191

            Nesta revisão sistemática com metanálise, o objetivo foi avaliar se a realização de exames de rotina periódicos traria benefícios em relação à mortalidade geral, por doenças cardiovasculares e câncer. Foram selecionados em bancos de dados, ensaios clínicos randomizados que comparassem a realização destes exames com a não realização. Foram definidos como exames de rotina a realização de rastreamento de uma doença ou de fatores de risco em mais de um sistema orgânico, incluindo mudanças de estilo de vida. Os pacientes deveriam ter mais do que 18 anos e não ser selecionados para fatores de risco conhecidos específicos ou para doenças, além de excluídos estudos com pessoas com idade superior a 65 anos, ou em que o objetivo destes era a avaliação de doenças geriátricas. Foram excluídos também os estudos em que o objetivo era o de se investigar doenças isoladas ou a realização de exames únicos que poderiam diagnosticar diversas doenças. A busca de estudos se deu entre novembro e dezembro de 2010 e atualizada em julho de 2012, chegando-se a um total de 14 ECR (182.880 indivíduos); 9 destes foram utilizados na metanálise por apresentarem dados de mortalidade. A realização ou não destes exames periódicos não se associou à mortalidade geral (RR = 0,99, IC95% 0,95 – 1,03), mortalidade cardiovascular (RR = 1,03, IC95% 0,91 – 1,17) ou por câncer (RR = 1,01, IC95% 0,92 – 1,12); análises de subgrupos e de sensibilidade não alteraram esses resultados. Não houve diferença também quanto aos desfechos secundários, apesar de a maioria ter sido pouco relatado. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Muitos dos estudos incluídos são antigos (datando de 1963 a 1999, sendo que este último não foi incluído na análise de mortalidade), e isso deve ser levado em consideração quando se irá fazer a análise de algumas doenças para as quais atualmente se tem exames mais modernos e comprovadamente eficazes (ex.: rastreamento de certos tipos de câncer);
• Alguns dos estudos incluídos tinham qualidade metodológica ruim, apresentando risco elevado de vieses;
• Não foram também relatados, os malefícios que esta prática poderia trazer para a saúde da pessoa, como por exemplo, a realização de exames diagnósticos específicos desnecessários, posteriores ao rastreamento inicial positivo.

Pílula do Clube: A realização de exame médico de rotina, incluindo exame físico completo, avaliação de escores de risco, realização de exames laboratoriais (como perfil lipídico, glicemia), eletrocardiograma, entre outros, não parece trazer benefício em relação à mortalidade em pacientes de 18 a 65 anos, sem doenças conhecidas ou fatores de risco específicos.

Comentário Clube de Revista de 08/07/2013

Universal Screening Versus Case Finding for Detection and Treatment of Thyroid Hormonal Dysfunction During Pregnancy

Roberto Negro, Alan Schwartz, Riccardo Gismondi, Andrea Tinelli,

Tiziana Mangieri, and Alex Stagnaro-Green

J Clin Endocrinol Metab 2010, 4:1699-707.

http://jcem.endojournals.org/content/95/4/1699.full.pdf+html

Esse ECR avaliou duas técnicas de rastreamento de hipotireoidismo gestacional em mulheres. Foram randomizadas 4.561 mulheres com até 11 semanas de idade gestacional e sem doença tireoidiana, entre março de 2005 e fevereiro de 2008, para rastreamento universal (todas avaliadas com TSH, T4 livre e anti-TPO) ou seletivo (todas coletaram sangue para os mesmos exames, mas apenas as de alto risco tiveram a amostra analisada no momento que foi coletada; nas demais, o soro foi armazenado para análise após o parto). O rastreamento seletivo era realizado em mulheres com história familiar de doença tireoidiana auto-imune, bócio, sinais ou sintomas sugestivos de doença tireoidiana, DM1 ou outra doença auto-imune, exposição à radiação cervical, abortos prévios ou partos pré-termos no passado. As participantes eram classificadas em hipotireoideas (TSH >2,5 mU/L e TPO positivo), hipertireoideas ou eutireoideas. As pacientes hipotireoideas iniciavam tratamento com levotiroxina para manter TSH < 2,5 mU/L (1º trimestre) ou < 3,0 mU/L (2º e 3º trimestres); as hipertireoideas (TSH indetectável e T4L elevado) iniciavam antitireoidianos. O desfecho primário foi o número de desfechos obstétricos e fetais (revisão de prontuário de forma cegada). As características basais foram semelhantes entre os grupos, exceto por maior número de mulheres eutireoideas no subgrupo de baixo risco comparado ao subgrupo de alto risco entre as selecionada para busca seletiva.  Não houve diferença entre o grupo rastreamento universal vs. seletivo quanto ao desfecho primário (X² p=0,69). Considerando apenas as pacientes de baixo risco de ambos os grupos, houve menor taxa de eventos no rastreamento universal (OR 0,43 IC 95% 0,26-0,70), o que não ocorreu quando comparadas as pacientes de alto risco dos dois grupos. Em virtude de muitas mulheres de baixo risco eutireoideas terem apresentado eventos adversos gestacionais em ambos os grupos, o rastreamento não demonstrou benefício significativo (NNR 60 para prevenir qualquer evento - IC 95% 21 - ∞). Durante o clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os mesmos autores já haviam demonstrado em publicação anterior que anti-TPO reagente, independente de níveis de TSH, é preditor de piores desfechos; este critério não foi utilizado para o rastreamento seletivo, no entanto;
• Era considerado hipotireoidismo a presença de TSH > 2,5 e anti-TPO reagente, independente dos níveis de T4 livre;
• Não há descrição sobre a forma com foi classificada a função tireoidiana das pacientes com TSH elevado >2,5 e TPO negativo, embora na análise dos resultados, nenhuma delas tenha apresentado TSH > 5.0 com TPO negativo.

Pílula do Clube: O rastreamento universal comparado à busca seletiva de casos de disfunção tireoidiana na gestação não resultou numa redução de eventos obstétricos/fetais. No entanto, quando identificados e tratados casos de hipotireoidismo ou hipertireoidismo na gestação em pacientes de baixo risco, houve redução na taxa de desfechos. 

Comentário do Clube de Revista de 01/07/2013

Metformin versus Insulin for the Treatment of Gestational Diabetes

Janet A. Rowan, William M. Hague, Wanzhen Gao, Malcolm R. Battin and M. Peter Moore for the MiG Trial Investigators

NEJM 2008;358: 2003-15

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0707193

            Neste ensaio clínico randomizado, foi avaliada a eficácia e segurança do uso de metformina em mulheres com diabete melito gestacional (DMG). Para isso, foram selecionadas 751 gestantes entre 20 e 33 semanas de idade gestacional com DMG sem controle adequado com dieta – pelo menos 2 medidas fora do alvo pré-prandial > 97 mg/dL ou 2 horas pós-prandial > 120 mg/dL. As pacientes foram randomizadas para metformina (500 mg 1-2 vezes ao dia titulada até 2500 mg/dia ao longo de até 2 semanas) ou insulina; naquelas pacientes do grupo metformina que não atingissem controle adequado, insulina seria adicionada. A estratégia de insulinização não é descrita. O desfecho primário foi um composto de desfechos fetais: hipoglicemia neonatal, disfunção respiratória fototerapia, trauma no parto, escore de Apgar < 7 no 5^o minuto ou parto prematuro. Como desfechos secundários foram selecionadas medidas antropométricas fetais, controle glicêmico manterno, complicações hipertensivas na gestação, diabete/pré-diabete pós-gestacional e aceitabilidade do tratamento. Ao longo do estudo, 46,3% das pacientes do grupo metformina receberam insulina. A ocorrência do desfecho primário não foi diferente entre os grupos (RR 0,99 IC95% 0,8 – 1,23). Em relação aos desfechos secundários, ressalta-se o menor ganho de peso nas gestantes do grupo metformina (da randomização até 36-37 semanas: 0,4 kg x 2,0 kg nos grupos metformina e insulina, respectivamente). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Apesar de aparentemente tratar-se de uma população pouco selecionada, os autores não apresentam as não inclusões, dificultando assim a generalização dos dados;
• Deve-se atentar para o fato de que, no grupo metformina, iniciava-se insulina precocemente se o controle glicêmico não fosse adequado, o que resultou em quase metade deste grupo usando insulina ao final do estudo;
• O desfecho primário foi um composto de desfechos neonatais de graus muito variados de gravidade, sem um mecanismo fisiopatológico em comum estabelecido e alguns deles sem clara relação com DMG;
• O uso de metformina parece ser seguro e não foi relacionado com desfechos adversos maternos e fetais;

Pílula do Clube: O presente estudo demonstra que uma estratégia de tratamento do DMG com metformina inicialmente, associando-se insulina se necessário, é segura no curto prazo, porém dados em longo prazo são necessários.

Comentário do Clube de Revista de 24/06/2013

Metformin vs. Insulin in the Management of Gestational Diabetes: A Meta-Analysis

Juan Gui, Qing Liu, Ling Feng

PLoS One 2013, 8 (5):e64585

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0064585

Nessa metanálise, foi comparado o uso de metformina com o de insulina para desfechos maternos e neonatais em pacientes com diabetes mellitus gestacional (DMG). Foi realizada busca de ensaios clínicos randomizados que incluíssem participantes com diagnóstico de DMG, comparassem o uso de metformina com o de insulina e descrevessem o controle glicêmico e um ou mais desfechos maternos ou neonatais. Foram incluídos 5 estudos, totalizando 1.270 pacientes. O controle glicêmico foi descrito em 3 destes estudos, sem diferença entre o uso de metformina e de insulina. Não houve diferença na HbA1c entre 36 e 37 semanas de idade gestacional. Quando avaliados os desfechos maternos, a metformina se associou a menor ganho de peso, menos hipertensão induzida pela gestação (OR 0,52; IC95% 0,30-0,90), embora a incidência de pré-eclâmpsia tenha sido igual entre os grupos. Não houve diferença nos desfechos neonatais estudados (peso ao nascer, hipoglicemia, grande e pequeno para idade gestacional, hiperbilirrubinemia, defeitos congênitos, fototerapia, entre outros) associada a metformina ou insulina. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O controle glicêmico foi semelhante quando usada metformina ou insulina; no entanto, grande parte das pacientes randomizadas para o grupo da metformina tiveram em algum momento insulina associada ao tratamento;

·         Em função da ausência de consenso em relação aos critérios diagnósticos de DMG, houve variabilidade entre os 5 estudos incluídos em relação aos critérios diagnósticos e, consequentemente, em relação ao momento do início do tratamento;

·         Ocorreu menor ganho de peso no grupo da metformina;

·         Não houve alteração nos desfechos neonatais com uso de metformina ou insulina.

Pílula do Clube: A metformina pode ser uma opção para o tratamento de DMG, não parecendo trazer efeitos adversos neonatais, além de se atingir um controle glicêmico adequado e menor ganho de peso com essa droga, apesar de grande parte necessitar da adição de insulina em algum momento da gestação.

Comentário do Clube de Revista de 17/06/2013

Benefits and Harms of Treating Gestational Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force and the National Institutes of Health Office of Medical Applications of Research

Lisa Hartling, Donna M. Dryden, Alyssa Guthrie, Melanie Muise, Ben Vandermeer, and Lois Donovan

Ann Intern Med. Published online 28 May 2013

http://annals.org/article.aspx?articleid=1691700

Nesta revisão sistemática com metanálise, avaliou-se o efeito do tratamento do diabete melito gestacional (DMG) sobre desfechos materno-fetais. Para tanto, foram avaliadas coortes e ECRs controlados publicados entre 1995 e 2012 em língua inglesa e que avaliassem tratamentos (dieta, insulina ou drogas orais) em mulheres com DMG. Foram incluídos 5 ECRs e 6 coortes, totalizando 2.613 (ECRs) e 3.110 mulheres (coortes). Os resultados da metanálise de ECRs mostraram menor frequência de distócia de ombro (OR 0,42; IC95% 0,23-0,77) e pré-eclâmpsia (OR 0,63; IC95% 0,42-0,89) no grupo intervenção (desfechos maternos). Quanto aos desfechos fetais, foi encontrada menor taxa de macrossomia (OR 0,5; IC95% 0,35-0,71) no grupo intervenção. Em relação aos estudos observacionais, os resultados foram semelhantes, ressaltando-se apenas a ausência de benefício para redução de pré-eclâmpsia. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• Apesar da inclusão de estudos observacionais, pela restrição de tempo utilizada, a exclusão de estudos mais antigos pode ser uma limitação à interpretação dos resultados;
• O gráfico de funnel plot não foi apresentado;
• Uma limitação para generalização dos dados são os diferentes critérios de DMG utilizados nos estudos;
• Quanto aos tratamentos, todos estudos incluíam dieta no grupo intervenção, mas o uso de insulina foi bastante variável nos estudos;
• Apesar da redução da taxa de macrossomia, a diferença final de peso dos RNs é de significado clinico questionável (-120g);
• Quando avaliados desfechos clinicamente mais significativos (taxa de cesáreas, lesão de plexo braquial, internação em UTI neonatal), não foi demonstrado benefício para o tratamento do DMG. 

Pílula do Clube: o tratamento do DMG (com dieta e insulina) se associa com pequeno benefício no peso final dos RN, bem como redução da taxa de distócia de ombro e pré-eclâmpsia. Os benefícios em desfechos duros ainda são incertos, em especial quando se consideram os critérios atualmente utilizados para diagnóstico de DMG.

Comentário do Clube de Revista de 10/06/2013

Roux-en-Y Gastric Bypass vc Intensive Medical Management for the Control of Type 2 Diabetes, Hypertenson, and Hyperlipidemia

The Diabetes Surgery Study Randomized Clinical Trial

Sayeed Ikramuddin, Judith Korner, Wei-Jei Lee, John E. Connett, Wulliam B. Inabnet III, Charles J. Billington, Avis J. Thomas, Daniel B. Leslie, Keong Chong, Robert W. Jeffery, Leaque Ahmed, Adrian Vella, Lee-Ming Chuang, Marc Bessler, Michael G. Sarr, James M. Swain, Patrica Laqua, Michael D. Jensen, John P. Bantle

JAMA 2013, 309(21): 2240-2249.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1693889

            Neste ECR, 60 pacientes submetidos à cirurgia bariátrica (bypass gástrico com Y-de-Roux) foram comparados a 60 pacientes tratados clinicamente. Todos os pacientes foram orientados quanto à modificação do estilo de vida (MEV) e receberam tratamento medicamentoso intensivo para as comorbidades (hipertensão arterial, dislipidemia e diabetes) e redução de peso (orlistate ou sibutramina), com seguimento de 1 ano. A amostra foi composta por pacientes com diabetes tipo 2, com 30-67 anos, IMC 30-39 kg/m², HbA1C ≥8,0%, sem contraindicações à cirurgia. O desfecho primário foi alcançar as três metas seguintes: HbA1c <7,0 %, LDL-colesterol < 100 mg/dl e PAS <130 mmHg, e o desfecho secundário foi alcançar uma das seguintes: HbA1c <6,0%, redução de peso, eventos adversos, glicemia de jejum, HDL-colesterol, triglicerídeos, PAD, circunferência abdominal, quantidade de medicações em uso. Quanto aos resultados, houve redução de 26,1% do peso no grupo cirúrgico vs. 7,9% no grupo controle; 28 pacientes (49%) alcançaram o desfecho tríplice em um ano no grupo cirúrgico vs. 11 pacientes (19%) no grupo controle, OR 4,8 (IC 95% 1,9–11,7). Esta diferença foi secundária a diferença no controle glicêmico (HbA1C <7 % foi observada em 75% dos pacientes do grupo cirurgia e 32% do grupo controle, OR 6.0 (IC 95% 2.6–13.9). O grupo cirúrgico também apresentou melhora dos desfechos secundários (glicemia de jejum, triglicerídeos, HDL-colesterol, PAD e número de medicamentos usados). As taxas de eventos adversos graves e não graves foram maiores no grupo cirúrgico vs. clínico (24 vs. 15 eventos e 1 vs. 5 eventos, respectivamente). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A redução de desfechos se relacionou principalmente à redução de peso, a qual foi maior, conforme esperado, no grupo cirúrgico;
• Os eventos adversos ocorreram em maior número no grupo submetido ao procedimento cirúrgico, entretanto, existem alguns riscos que somente estes pacientes estavam expostos (efeitos adversos diretos da cirurgia e alteração do trânsito gastrintestinal);
• O tempo de seguimento de apenas um ano limita avaliar presença de eventos adversos em longo prazo, bem como recuperação do peso e potencial recidiva de melhorias obtidas precocemente;
• Como a amostra incluía pacientes já com critérios estabelecidos para submeter-se à cirurgia bariátrica (IMC >35 e comorbidades), avaliar os benefícios da cirurgia para pacientes com IMC <35 não foi é possível. 

Pílula do Clube: Cirurgia bariátrica (Bypass gástrico em Y-Roux) em pacientes com obesidade moderada e diabetes tipo 2 é capaz de reduzir peso e controlar comorbidades em 1 ano de seguimento, o que se relacionou principalmente à perda de peso ocorrida. O risco de efeitos adversos deve ser levado em consideração.

Comentário do Clube de Revista de 03/06/2013

Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes

in Overweight and Obese Subjects

W. Philip T. James, Ian D. Caterson, Walmir Coutinho, Nick Finer, Luc F. Van Gaal, Aldo P. Maggioni, Christian Torp-Pedersen, Arya M. Sharma, Gillian M. Shepherd, Richard A. Rode, and Cheryl L. Renz, for the SCOUT Investigators

NEJM 2008, 363; 905-917.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1003114

Neste ECR, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo, foram avaliados os efeitos cardiovasculares do tratamento com sibutramina associada à dieta hipocalórica e atividade física em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram incluídos 10.777 pacientes, idade ≥ 55 anos, IMC ≥ 27 e ≤ 45 ou IMC ≥ 25 e <27 associado a aumento da circunferência abdominal (> 102 cm em homens e > 88 em mulheres). Os participantes deveriam possuir doença cardiovascular (DAC, AVC ou doença arterial periférica) e/ou DM2 com pelo menos um fator de risco cardiovascular (HAS, dislipidemia, tabagismo ativo ou nefropatia diabética). O desfecho primário avaliado foi o tempo para ocorrência de IAM não fatal, AVE não fatal, ressuscitação pós-PCR e morte cardiovascular. Nas primeiras 6 semanas do estudo todos os participantes receberam sibutramina 10 mg por dia associada à dieta hipocalórica e atividade física. O objetivo dessa fase era identificar um aumento precoce de PA e FC e excluir esses pacientes da randomização. Após esse período, 9.805 participantes foram randomizados para permanecer no grupo sibutramina (10 ou 15 mg por dia, conforme o investigador julgasse necessário) ou para receber placebo. O tempo de seguimento médio do estudo foi de 3,4 anos e a análise foi por intenção de tratar. A média de peso perdido nas primeiras 6 semanas do estudo foi de 2,6 kg. Após 1 ano da randomização, o grupo da sibutramina perdeu 1,7 kg adicionais e o grupo placebo ganhou 0,7 kg do peso perdido inicialmente. Durante a maior parte do tempo de seguimento a PA sistólica, PA diastólica e FC foram maiores no grupo sibutramina. O desfecho primário ocorreu em  11,4% do grupo sibutramina e 10% do grupo placebo (HR 1,16; IC95% 1,04 – 1,31 p=0,02). O risco de IAM não fatal foi maior no grupo sibutramina (HR 1,28;  IC 95% 1,04 – 1,57 p=0,02), assim como o risco de AVC não fatal (HR 1,36; IC 95% 1,04 – 1,77 p=0,03). Não houve diferença na mortalidade de causa cardiovascular e nem na mortalidade por todas as causas. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• O aumento da taxa de eventos cardiovasculares, apesar da perda de peso levanta a hipótese de que estudos que avaliam medicamentos para obesidade e que avaliem somente perda de peso como desfecho devem ser vistos com cautela;
• Os pacientes que apresentaram elevação da PA e da FC (mais propensos a apresentar os principais efeitos adversos da sibutramina) foram excluídos antes da randomização, o que provavelmente minimiza o efeito cardiovascular real nessa população;
• A restrição do uso de sibutramina foi embasada principalmente nos dados desse estudo, que avaliou apenas pacientes com alto risco de apresentar eventos cardiovasculares.

Pílula do Clube: Pacientes com doenças cardiovasculares pré-existentes ou DM e pelo menos um fator de risco cardiovascular submetidos à terapia com sibutramina têm aumento da taxa de eventos cardiovasculares não fatais, o que torna este tratamento contraindicado nesta população.  

Comentário do Clube de Revista de 27/05/2013 (2)

Early Metformin Therapy (Age 8–12 Years) in Girls with Precocious Pubarche to Reduce Hirsutism, Androgen Excess, and Oligomenorrhea in Adolescence

Lourdes Ibáñez, Abel López-Bermejo, Marta Díaz, Maria Victoria Marcos, Francis de Zegher

J Clin Endocrinol Metab 96: E1262–E1267, 2011

http://jcem.endojournals.org/content/96/8/E1262.full.pdf+html

Este estudo foi uma continuação do ECR descrito acima e foi realizado com o objetivo de avaliar a capacidade do tratamento com metformina precoce versus tardio de prevenir PCOS na adolescência em meninas com pubarca precoce e peso normal-baixo ao nascer. A amostra avaliada foi a mesma do ECR anterior. Ao final do seguimento de quatro anos previsto, todas as meninas do grupo metformina (considerado grupo metformina precoce neste estudo) permaneceram sem intervenção por três anos (total de 7 anos de seguimento). Em contrapartida, o grupo inicialmente sem tratamento permaneceu sem intervenção nos anos 5 e 7 e recebeu metformina 850mg por dia durante o ano 6 (grupo metformina tardia). Os desfechos principais avaliados foram: altura, peso, composição corporal, score de Ferriman-Gallwey para hirsutismo, ciclo menstrual, morfologia ovariana por US, diagnóstico de PCOS (segundo definição do NIH e AES) após o 7º ano. Após o ano 7, o grupo metformina precoce, comparativamente com o grupo metformina tardia, apresentou menor distância para a altura alvo (-2,2±1,2 vs 1,6±1,4 cm; p<0,05), menor IMC (Z score 0,9±0,3 vs 1,7±0,4; p<0,05), menor resistência insulínica (insulinemia 8,5±1,1 vs 12,3±1,5 U/mL, p<0,05; HOMA-IR 1,9±0,3 vs 2,7±0,3, p<0,05), menores níveis de SDHEA (233±21 vs 276±14 µg/dL, p<0,05), menor score de Ferriman-Gallwey (6,9±0,4 vs 10,1±0,8; p≤0,001). Houve ainda maior queda dos níveis de andrógenos quando avaliada a variação nos anos 5 e 6 no grupo metformina tardia vs precoce (androstenediona -15±19 vs 27±14 ng/dL, p para Δ <0,05; testosterona -25±6 vs -5±5 ng/dL, p para Δ <0,05), o que não persistiu após suspensão da droga. Após o sétimo ano, o ganho de gordura abdominal foi semelhante, mas o tratamento precoce com metformina foi acompanhado de redução da relação gordura abdominal visceral/subcutânea (p<0,05) e menor conteúdo lipídico intra-hepático (p<0,05). Mais meninas no grupo metformina tardia apresentavam critérios para diagnóstico de PCOS (critérios NIH em 7 pacientes vs 1 no grupo precoce, p≤0,01), quando considerados hiperandrogenismo clínico e laboratorial (p≤0,05) e oligomenorreia após mínimo de 2 anos da menarca (p≤0,01). O tempo do tratamento com metformina não influenciou os níveis de hormônio anti-mulleriano, tampouco a morfologia ovariana. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• As mesmas limitações descritas sobre o ECR anterior se aplicam a este estudo;
• Outras limitações se somam, como mudança do protocolo do estudo no seu ínterim e definição por parte dos autores das pacientes que receberiam a intervenção tardia;
• Ainda não há consenso formal na definição de PCOS na adolescência. É preferível a utilização dos critérios do NIH, como realizado neste estudo.

Pílula do clube: O tratamento precoce com metformina em meninas com pubarca precoce parece prevenir ou atrasar o desenvolvimento de hiperandrogenismo, oligomenorreia e PCOS mais efetivamente que o tratamento tardio.

Comentário do Clube de Revista de 27/05/2013 (1)

Metformin Treatment for Four Years to Reduce Total and Visceral Fat in Low Birth Weight Girls with Precocious Pubarche

Lourdes Ibáñez, Abel López-Bermejo, Marta Díaz, Maria Victoria Marcos, Francis de Zegher

J Clin Endocrinol Metab 93: 1841–1845, 2008

http://jcem.endojournals.org/content/93/5/1841.full.pdf+html

Este ensaio clínico randomizado controlado sem placebo foi realizado com o objetivo de avaliar efeitos da metformina na maturação e crescimento puberal e na composição corporal em meninas com baixo peso ao nascer logo após o diagnóstico de pubarca precoce. Foram incluídas meninas com pubarca precoce devido à adrenarca exagerada, peso < 2,9 kg a termo (38-41 semanas) ou < -1 DP para IG se pré-termo (33-37 semanas), IMC < 22 kg/m² e estágio pré-puberal, com idade média de 7,9 anos. Foram excluídas pacientes com história familiar ou pessoal de diabetes melito, disfunção tireoidiana, intolerância à glicose, hiperplasia adrenal congênita forma tardia, e as em uso de medicações passíveis de interferir com a função gonadal ou o metabolismo dos carboidratos. Foram randomizadas 38 pacientes em 2 grupos: grupo metformina (425mg/dia por 2 anos e, após, 850 mg/dia por 2 anos; n = 19) e grupo sem tratamento (n = 19). Os desfechos principais avaliados foram: medidas antropométricas, composição corporal, status de menarca, glicemia, insulinemia, níveis de testosterona, IGF-1, leptina, adiponectina e perfil lipídico. Após 4 anos, comparativamente com o grupo sem tratamento, o grupo tratado com metformina apresentou cerca de 50% menos ganho de massa gorda (10,3±1,2 vs 4,8±0,7 kg; p≤0,001), menor IMC (Δ Z score 0,1±0,3 vs -0,8±0,2; p≤0,01), menor resistência insulínica (insulinemia 18,3±1,9 vs 13,4±1,3 µU/mL, p para Δ <0,05; HOMA-IR 4,2±0,5 vs 3,2±0,3, p para Δ <0,05), menor níveis de testosterna (70±10 vs 47±4 ng/dL, p para Δ <0,05), menores níveis de IGF-1 (555±22 vs 443±20 ng/mL, p para Δ <0,05) e melhora do perfil lipídico (colesterol HDL 49±2 vs 57±2 mg/dL, triglicerídeos 88±13 vs 76±11 mg/dL, ambos com p para Δ <0,05; colesterol LDL sem diferença estatística). Um menor número de pacientes do grupo metformina apresentou menarca durante o seguimento (18 vs 11, p<0,01). O ganho de massa magra e altura foram similares. Houve ainda maior aumento de gordura visceral, relação gordura visceral/subcutânea e relação leptina/adiponectina no grupo sem tratamento. Entre os meses 42 e 48, a velocidade de crescimento foi menor no grupo sem tratamento (4±0,8 vs 5±0,6cm/ano; p=0,04). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Não foi descrito cálculo de amostra e poder do estudo, bem como não foram definidos os desfechos primários;
• Os achados do estudo podem ser atribuídos em parte a efeito placebo, visto que o grupo comparativo ao grupo metformina não recebeu placebo;
• Não foram descritos os efeitos adversos gastrintestinais comumente associados à metformina;
• Apesar de buscar incluir pacientes com baixo peso ao nascer, o estudo teve critério de inclusão que abrangia pacientes fora desta classificação.

Pílula do clube: O tratamento com metformina por quatro anos em pacientes com pubarca precoce parece reduzir a gordura total e visceral, melhorar parâmetros de resistência insulínica e atrasar o aparecimento da menarca. 

Comentário do Clube de Revista de 20/05/2013

Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis

Steven R. Cummings, M.D., Javier San Martin, M.D., Michael R. McClung, M.D. et al. For the FREEDOM Trial

N Engl J Med 2009;361:756-65. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0809493

            Este ensaio clínico randomizado avaliou a eficácia do tratamento da osteoporose com denosumab. Para isso foram analisados dados de 7.868 mulheres pós-menopáusicas entre 60-90 anos randomizadas para denosumab 60 mg subcutâneo ou placebo subcutâneo em aplicações semestrais no centro de estudo. Foram excluídas mulheres com uso recente de reposição hormonal, bisfosfonados ou PTH recombinante, com fraturas vertebrais severas ou causas secundárias de osteoporose. Todas pacientes foram tratadas com reposição de suplementos de cálcio (1000 mg/dia) e vitamina D (400 – 800 UI/dia). As pacientes e os avaliadores foram cegados para as intervenções. O desfecho principal do estudo foi a incidência de fraturas vertebrais (avaliadas radiologicamente, sintomáticas ou não) e os desfechos secundários foram tempo para primeira fratura não-vertebral, tempo para primeira fratura de quadril e marcadores ósseos (densitometria e marcadores séricos de reabsorção). O tempo de seguimento foi de 36 meses, com visitas semestrais nesse intervalo. O denosumab reduziu o risco de fraturas vertebrais (RR 0,32 IC95% 0,26–0,42 / NNT 22), reduzindo também desfechos secundários, destacando-se menor ocorrência de fraturas de quadril (HR 0,6 IC95% 0,37–0,95 / NNT 231). Quanto aos efeitos adversos, celulite foi mais comum no grupo denosumab, enquanto quedas e concussões foram mais frequentes no grupo placebo. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Apesar de avaliar a eficácia de uma droga nova, a falta de comparador ativo (bisfosfonados em especial) no desenho do estudo limita a aplicabilidade dos dados;

·         O desfecho principal avaliado é de significado clínico questionável, uma vez que foram computadas fraturas sintomáticas e assintomáticas;

·         A droga mostrou-se benéfica para prevenir fraturas de quadril (com um NNT elevado) em uma população com um risco basal de fraturas menor do que a população do estudo FIT (alendronato x placebo) no qual esse benefício também foi documentado;

·         O tempo de seguimento é curto para avaliar a ocorrência de efeitos adversos potencialmente graves atribuíveis ao denosumab (neoplasias, fraturas atípicas e necrose asséptica de mandíbula).

Pílula do Clube: Apesar de mostrar-se efetiva para prevenção de fraturas de quadril, a falta de comparação direta com as outras alternativas terapêtucas já bem estabelecidas e de menor custo (alendronato em especial) limita a aplicabilidade do resultado do estudo. Questões de segurança em longo prazo também não ficam respondidas no presente estudo.