Comentário do Clube de Revista de 20/08/2012

The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators*

Lancet 2012; 380: 581–90

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60367-5/abstract

            Nesta metanálise de dados individuais de estudos participantes do CTT (sem realização de revisão sistemática da literatura), foi avaliado o papel das estatinas sobre eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular e geral. Foram incluídos ECRs controlados (estatina vs. controle ou doses maiores de estatina vs. doses menores de estatina) avaliando a redução de desfechos cardiovasculares em pacientes com diversos níveis de risco cardiovascular basal (<5% até > 30%), o qual foi calculado com base nos desfechos cardiovasculares ocorridos em 5 anos dos grupos controle dos mesmos estudos. Foram excluídos estudos com menos de 1000 pacientes e menos de 2 anos de  acompanhamento. Foram incluídos 27 estudos, total de 174.149 pacientes, estratificados de acordo com o risco basal de desfechos cardiovasculares em 5 anos. O tratamento com estatinas foi associado com redução de 21% em eventos vasculares maiores (desfecho principal do estudo) para cada redução em 39 mg/dL de LDL, sendo esta redução estatisticamente significante mesmo nos estratos de menor risco basal e em prevenção primária. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram:

• Não foi realizada revisão sistemática da literatura, que é a principal ferramenta para garantir a fidedignidade dos dados de uma metanálise;

• O risco basal dos pacientes foi calculado a partir dos grupos controle (placebo ou doses menores de estatina), não sendo usados escores mais frequentemente utilizados na prática clínica (p.ex: Framingham), reduzido a validade externa dos dados;
• Foram incluídos pacientes com eventos prévios, mesmo nos estratos de menor risco (10% ou menos em 5 anos), impossibilitando a generalização dos dados para prevenção primária;
• O uso de estatinas na redução de desfechos (para cada redução de 39 mg/dL de LDL) foi significativa nos pacientes de baixo risco apenas para os desfechos combinados. Para mortalidade geral e cardiovascular, o uso de estatinas em pacientes de baixo risco não foi benéfico.

Pílula do Clube: o uso de estatinas em pacientes de baixo risco em prevenção primária não pode ser recomendado a partir dos dados deste estudo. Para prevenção de desfechos em pacientes de risco mais elevado e prevenção secundária o presente estudo não adiciona informação nova em relação aos estudos prévios.

Comentário do Clube de Revista de 13/08/2012

The Utility of Serum Thyroglobulin Measurement at the Time of Remnant Ablation for Predicting Disease-Free Status in Patients with Differentiated Thyroid Cancer: A Meta-Analysis Involving 3947 Patients

Richard C. Webb, Robin S. Howard, Alexander Stojadinovic, David Y. Gaitonde, Mark K. Wallace, Jehanara Ahmed, and Henry B. Burch

J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2754-63.

http://jcem.endojournals.org/content/97/8/2754.abstract

            Nesta metanálise os autores investigaram a utilidade da tireoglobulina dosada imediatamente antes da dose ablativa de iodo em pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide. Para isso foi realizada busca no Medline e Biosys e incluídos os artigos com pacientes adultos, que tivessem dados de sensibilidade e especificidade, e nos quais os pacientes tivessem sido avaliados pelo menos uma vez com tireoglobulina estimulada (retirada de T4) no seguimento. Foram incluídos 14 estudos na análise, além de dados originais dos próprios autores. Na análise dos estudos, estes apresentavam diferenças significativas em relação à seleção dos pacientes, definição de desfechos e definição de ponto de corte da tireoglobulina pré dose de iodo, o que resultou em elevada heterogeneidade estatística quando realizada a metanálise (I² de 98%). Como resultado principal os autores descreveram um alto valor preditivo negativo da tireoglobulina pré dose (94,2% IC95% 92,8-95,3) e bons valores de likelihood ratio positivo (5,16 IC95% 3,74-7,11)  e negativo (0,28 IC95% 0,22-0,35). Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram abordados:

• Não houve descrição adequada da busca realizada. Além disso, bases de dados importantes e geralmente incluídas em buscas de metanálises (Embase, Cochrane) não foram utilizadas;
• A maioria dos estudos definiu o ponto de corte da tireoglobulina pré-dose de maneira arbitrária (apenas 6 estudos utilizaram curva ROC);
• A importante diferença nos desfechos, critérios de seleção e pontos de corte utilizados nos estudos dificulta a interpretação dos achados; análises de sensibilidade e maior exploração da heterogeneidade poderiam ter sido realizadas para minimizar este problema.

Pílula do Clube: a tireoglobulina estimulada pré-dose ablativa de iodo parece ser um bom marcador prognóstico em pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide. O ponto de corte ideal, bem como a sensibilidade/especificidade precisam ser avaliados com dados individuais em estudo com delineamento apropriado.

Comentário do Clube de Revista de 06/08/2012

Training in flexible, intensive insulin management to enable dietary freedom in people with type 1 diabetes: dose adjustment for normal eating (DAFNE) randomised controlled trial

DAFNE Study Group

BMJ 2002, 325: 746.

http://www.bmj.com/content/325/7367/746.abstract

            Neste ECR foi avaliada a “estratégia DAFNE” de ajuste de insulina conforme a ingestão de carboidratos. Foram randomizados 169 adultos com diabetes melito tipo 1 e controle glicêmico moderado a ruim (HbA_1c 7,5-12%) para receber o treinamento imediatamente ou 6 meses depois. Este treinamento era realizado em grupos durante 5 dias. Após este curso, o paciente não era seguido pela equipe que realizou o treinamento, mas ficava livre para contatar a equipe em caso de dúvidas. Os desfechos principais escolhidos pelos autores foram a variação da HbA_1c, taxa de hipoglicemias severas e impacto do DM na qualidade de vida. Na avaliação em 6 meses, aqueles pacientes que receberam o treinamento apresentaram melhor média de HbA_1c quando comparados com aqueles que ainda não haviam recebido o treinamento (8,4 vs. 9,4%, p<0,0001). Além disso, o grupo que recebeu o treinamento apresentou melhor qualidade de vida, porém as taxas de hipoglicemias foram semelhantes nos dois grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo não apresentava registro no clinical trials ou em qualquer outra base de dados de registro de ensaios clínicos;
• O estudo foi parcialmente financiado em parte, pela indústria farmacêutica Novartis;
• Os pacientes randomizados eram voluntários, o que pode ter ocasionado viés de seleção;
• A análise foi feita per protocol, ao invés da preferencial intention to treat;
• Não foi apresentada tabela 1, de características basais dos dois grupos;
• A intervenção (curso DAFNE) não é claramente descrita no estudo, não permitindo a sua correta reprodução e aplicação fora do contexto do estudo.

Pílula do Clube: O treinamento DAFNE parece diminuir a HbA_1c e melhorar a qualidade de vida de pacientes com DM tipo 1. Apesar disso, a aplicação destes dados é pouco factível, uma vez que a intervenção não é descrita no estudo e parece diferir bastante do que é feito no nosso meio em relação à contagem de carboidratos.

Comentário do Clube de Revista de 30/07/2012

A Pooled Analysis of Vitamin D Dose Requirements for Fracture Prevention

Heike A. Bischoff-Ferrari, Walter C. Willett, Endel J. Orav, Paul Lips, Pierre J. Meunier, Ronan A. Lyons, Leon Flicker, John Wark, Rebecca D. Jackson, Jane A. Cauley, Haakon E. Meyer, Michael Pfeifer, Kerrie M. Sanders, Hannes B. Stähelin, Robert Theiler, and Bess Dawson-Hughes.

N Engl J Med 2012;367:40-9.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1109617

Nesta análise agrupada de ECRs cegados, foi estimado o efeito da suplementação real de vitamina D conforme a ingestão de cada participante e a incidência de fraturas não vertebrais e de fêmur. Para isso, foram incluídos 11 ECRs, totalizando 31.022 indivíduos acima de 65 anos, em uso de suplementação com vitamina D com ou sem cálcio, comparados ao controle (placebo ou suplementação de cálcio apenas). O regime de uso poderia ser diário, semanal ou a cada 4 meses. O desfecho primário avaliado foi o risco de fratura de fêmur ou qualquer fratura não vertebral em indivíduos com ingestão real de vitamina D. Como resultado principal, apenas ingestões acima de 792 UI de vitamina D por dia se associaram com redução do risco de fraturas (30% fêmur e 14% em qualquer fratura não vertebral), independente da idade, sexo ou tipo de moradia. Na análise intention-to-treat, houve uma redução não significativa de 10% no risco de fraturas de fêmur (P=0,07) e uma redução significativa de 7% no risco de qualquer fratura não vertebral no grupo tratado em relação ao controle. O nível sérico de vitamina D acima de 24 ng/ml foi associado à redução do risco de fraturas. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos

• Esta foi a primeira análise agrupada de ECRs que avaliou a dose real ingerida de vitamina /D com o risco de fraturas; 
• A associação entre o risco de fraturas e os níveis séricos de vitamina D foi realizada em uma pequena percentagem de pacientes (4383 pacientes) com métodos de dosagens de vitamina D bastante variáveis entre os estudos; 
• Não pode ser avaliado o efeito da maior ingestão de vitamina D (792-1000 UI/dia) sem cálcio, pois todos os estudos com doses de vitamina D ≥800 UI/dia incluíam também a suplementação com cálcio;
• A massa óssea dos indivíduos analisados não foi descrita.

Pílula do Clube: Em pacientes acima de 65 anos, apenas a suplementação com altas doses de vitamina D (>792 UI) se associou com redução do risco de fraturas, independente da idade, sexo ou tipo de moradia.

Comentário do Clube de Revista de 23/07/2012

Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors

 involving 158 998 patients

Laura C. van Vark, Michel Bertrand, K. Martijn Akkerhuis, Jasper J. Brugts, Kim Fox, Jean-Jacques Mourad, and Eric Boersma

European Heart Journal 2012, Apr 17 (Epub ahead of print)

http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2012/04/16/eurheartj.ehs075.long

Nesta revisão sistemática com metanálise, foi avaliado o papel dos bloqueadores do sistema renina-agiotensina-aldosterona (inibidores da enzima conversora da angiotensina – iECA – e bloqueadores do receptor da angiotensina – BRA) sobre mortalidade geral e cardiovascular em pacientes hipertensos. Dessa forma, foram selecionados ECRs controlados (por placebo ou controle ativo) que avaliaram o uso de iECA ou BRA em pacientes hipertensos, sendo excluídos estudos que incluíram pacientes para tratamento por outras indicações (cardiopatia isquêmica / insuficiência cardíaca). Foram incluídos 20 ECRs, com 158.998 pacientes, 91% deles hipertensos. O tratamento com bloqueadores do sistema renina-agiotensina-aldosterona foi associado com redução de 5% na mortalidade geral e 7% na mortalidade cardiovascular. Quando analisados separadamente (BRA e iECA), apenas os pacientes tratados com iECA tiveram redução de mortalidade. A taxa de heterogeneidade entre os estudos foi baixa (I² de 15%, P=0,266) e não houve evidência de viés de publicação. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram abordados:

• Mesmo tendo sido usados critérios de busca bastante estritos (p. ex. limitação por tempo de seguimento), os principais estudos parecem ter sido incluídos na análise;
• Os autores deixam claro que a hipótese de uma diferença entre os diferentes bloqueadores do sistema renina-agiotensina-aldosterona não foi estabelecida a priori;
• Os BRA são efetivos na redução de pressão arterial, mas, apesar disso, não reduzem mortalidade;
• Podiam ter sido mais explorados os dados sobre a diferença entre os iECA e BRA, a despeito desta não ter sido uma hipótese definida a priori;

Pílula do Clube: o uso de iECA em pacientes hipertensos parece reduzir mortalidade total e cardiovascular. O uso de BRA, apesar do efeito hipotensor documentado, não tem efeito sobre mortalidade, levantando à hipótese sobre efeitos adversos nocivos dessas drogas.

Comentário do Clube de Revista de 16/07/2012

2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial

Baptist Gallwitz, Julio Rosenstock, Thomas Rauch, Sudipta Bhattacharya, Sanjay Patel, Maximilian von Eynatten, Klaus A Dugi, Hans-Juergen Woerle

Lancet 2012, June 28 (online first).

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60691-6/fulltext

            Neste ECR de não inferioridade, duplo cego, double-dummy, foi comparado o uso de linagliptina (um inibido da DPP-4) com a glimepirida em pacientes com DM tipo 2 com controle glicêmico inadequado em uso de metformina. Para isso foram randomizados 777 pacientes para linagliptina (5 mg por dia) e 775 para glimepirida (iniciando em 1 mg por dia, podendo ser aumentada até 4 mg por dia), acompanhados por 2 anos em diferentes centros do mundo. Todos os pacientes apresentavam HbA1c de 6,5-10% (se em uso somente de metformina) ou 6,0-9,0% (se em uso de hipoglicemiantes) e passavam por uma fase de run-in de 2 semanas e, se em uso de outro medicamento além da metformina, uma fase de washout de 6 semanas. O desfecho primário escolhido pelos autores foi mudança na Hba_1c do início do estudo até a semana 104, sendo que o limite para considerar a linagliptina não inferior foi uma diferença absoluta de até 0,35% entre os dois tratamentos. Como resultado principal, a diferença na Hba_1c foi de -0,16% com linagliptina e -0,36% com glimepirida (diferença entre os grupos de 0,20% com IC 97,5% 0,09-0,30). Os pacientes em uso de linagliptina apresentaram uma taxa menor de hipoglicemias e menor ganho de peso quando comparados com os pacientes em uso de glimepirida. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Durante o estudo houve perdas de seguimento (apenas 76% e 78% dos pacientes radomizados para linagliptina e glimepirida completaram o seguimento, respectivamente), o que pode ter enviesado os resultados;

·         A perda é maior na avaliação dos desfechos per protocol, o que é recomendado por alguns em ECRs de não inferioridade. Somente 447 (58%) e 458 (59%) pacientes randomizados para linagliptina e glimepirida, respectivamente, mantêm-se incluídos na análise;

·         Todo o estudo foi conduzido com verba e influência direta da indústria farmacêutica produtora da linagliptida, sendo inclusive 6 dos 8 autores do artigo empregados da mesma;

·         O estudo não tem poder para avaliar desfechos duros (eventos cardiovasculares);

Pílula do Clube: Em pacientes com controle glicêmico inadequado com metformina, a adição de glimepirida ou linagliptina parece apresentar efeitos semelhantes em relação à queda da HbA_1c com menos efeitos adversos da linagliptina. Pelas falhas metodológicas, especialmente o grande número de pacientes perdidos ao longo do estudo e a falta de avaliação de desfechos duros, a linagliptina ainda não pode ser incorporada no cuidado dos pacientes com DM.   

Comentário do Clube de Revista de 02/07/2012

Effect of regression from prediabetes to normal glucose regulation on long-term reduction in diabetes risk: results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study

Leigh Perreault, Qing Pan, Kieren J Mather, Karol E Watson, Richard F Hamman, Steven E Kahn, for the Diabetes Prevention Program Research Group

Lancet 2012, 379:2243-51.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60525-X/abstract

Este estudo é uma extensão observacional do Diabetes Prevention Program (DDP), um ECR que randomizou pacientes com pré-diabetes à glicose para três estratégias com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de DM: placebo, metformina, mudanças no estilo de vida e troglitazona (suspensa por efeitos adversos). O seguimento foi de ~3,2 anos; após este período todos os pacientes foram convidados para participar da fase observacional, sendo incluídos 2761 pacientes que foram acompanhados por mais ~5,7 anos. A hipótese principal dos autores é que aqueles pacientes que retornassem ao estado de euglicemia após a intervenção inicial teriam uma chance menor de desenvolver DM. Foram excluídos os pacientes que progrediram para DM, restando 1990 pacientes para a análise final. Para todos foi oferecida  mudança do estilo de vida, intervenção que se mostrou mais efetiva no DPP. Em relação à hipótese inicial dos autores, aqueles pacientes que retornaram a níveis normais de glicose durante o DPP, apresentavam uma redução de 56% no risco de desenvolver DM durante o seguimento (HR 0,44 IC95% 0,37-0,55). A redução do risco estava associada ao número de vezes que o paciente apresentava níveis glicêmicos normais: 47% se ocorria uma vez, 61% se ocorria duas vezes e 67% se ocorria três vezes. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo discutido é uma extensão do DPP, sendo descrito pelos autores como um estudo observacional. Apesar disso, o fato de os pacientes terem sido randomizados no início do acompanhamento pode ter ocasionado diferença entre os grupos;
• O fato da coorte ser derivada de um ECR, e manter acompanhamento semelhante a este, reforça os resultados do estudo. Além disso, o desenho prospectivo do estudo também é um aspecto positivo;
• Houve financiamento das duas partes do estudo (ECR e seguimento) pela indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: Nos pacientes com pré-diabetes o retorno a níveis de glicemia normais é um marcador de diminuição de risco para o desenvolvimento de DM no futuro.

Comentário do Clube de Revista de 25/06/2012

Combination Chemotherapy in Advanced Adrenocortical Carcinoma

Martin Fassnacht, Massimo Terzolo, Bruno Allolio, Eric Baudin, Harm Haak, Alfredo Berruti, Staffan Welin, Carmen Schade-Brittinger, André Lacroix, Barbara Jarzab, Halfdan Sorbye, David J. Torpy, Vinzenz Stepan, David E. Schteingart, Wiebke Arlt, Matthias Kroiss, Sophie Leboulleux, Paola Sperone, Anders Sundin, Ilse Hermsen, Stefanie Hahner, Holger S. Willenberg, Antoine Tabarin, Marcus Quinkler, Christelle de la Fouchardière, Martin Schlumberger,  Franco Mantero, Dirk Weismann, Felix Beuschlein, Hans Gelderblom, Hanneke Wilmink, Monica Sender, Maureen Edgerly, Werner Kenn, Tito Fojo, Hans-Helge Müller, and Britt Skogseid, for the FIRM-ACT Study Group*

N Engl J Med 2012; 366:2189-2197

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1200966

            Neste ECR, foram randomizados 304 pacientes com carcinoma de adrenal avançado para receber um de dois esquemas de quimioterapia: etoposide, doxorubicina e cisplatina a cada 4  semanas (EDP) ou estreptozocina a cada 3 semanas. Todos os pacientes receberam mitotano e podiam receber a segunda linha de tratamento (o esquema quimioterápico do outro braço), se apresentassem progressão da doença. O desfecho primário avaliado pelos autores foi sobrevida total. Em relação a este desfecho os pacientes randomizados para os dois esquemas de quimioterapia não apresentaram diferenças: 14,8 meses (EDP) vs. 12,0 meses (estreptozocina). Em relação aos desfechos secundários, os pacientes que receberam EDP tiveram uma taxa de resposta maior (23,2% vs. 9,2%; p<0,001) e aumento da sobrevida livre de doença (5,0 vs. 2,1 meses; p<0,001) do que aqueles que receberam estreptozocina. Os efeitos adversos dos dois esquemas foram semelhantes. Durante o Clube de Revista, os seguintes aspectos foram discutidos:

• Não houve descrição das perdas ao longo do estudo;
• O estudo não foi cegado;
• O estudo não contou com um braço placebo (uso apenas de mitotano), o que seria de imprescindível para avaliar se a resposta apresentada com o esquema EDP é melhor do que somente o uso do mitotano, uma vez que nenhum esquema de quimioterapia é habitualmente utilizado neste tipo de neoplasia;
• Praticamente todos pacientes randomizados apresentavam doença em estágio IV, havendo somente um paciente em estágio III;
• O benefício absoluto da terapia é pequeno (aumento da sobrevida livre de doença de 2,1 para 5 meses), o que, frente a alta taxa de efeitos adversos (58,1% de efeitos adversos graves com o esquema EDP) limita a aplicação da mesma na prática clínica;
• As doses de quimioterápicos utilizadas foram as usuais para tratamento de outros tumores sólidos.

Pílula do Clube: Em pacientes com carcinoma de adrenal estágio IV, o uso de esquema de quimioterapia com EDP é melhor que o uso da estreptozocina, porém apresenta benefício absoluto pequeno e alta taxa de efeitos adversos graves, e não se sabe se estes efeitos são maiores do que a terapia quimioterápica usual deste tipo de tumores (mitotano).

Comentário do Clube de Revista de 18/06/2012

Bone-Density Testing Interval and Transition to Osteoporosis in Older Women

Margaret L. Gourlay, Jason P. Fine, John S. Preisser, Ryan C. May, Chenxi Li, Li-Yung Lui, David F. Ransohoff, Jane A. Cauley, and Kristine E. Ensrud, for the Study of Osteoporotic Fractures Research Group

N Engl J Med 2012;366:225-33.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1107142

            Neste estudo observacional, foram acompanhadas 4.957 mulheres com mais de 67 anos e densitometria mineral óssea (DMO) normal ou com redução de massa óssea (osteopenia) por 15 anos. O objetivo principal do estudo era avaliar o intervalo ideal para repetição da DMO. Foi definido como desfecho (tempo ideal para repetir a DMO), o tempo no qual 10% das mulheres estudadas apresentassem osteoporose à DMO (com ajuste para fatores de risco e uso de estrógeno). As pacientes foram divididas em quatro subgrupos: DMO normal (escore T > -1,00) e DMO com osteopenia leve (escore T -1,01 a -1,49), moderada (escore T -1,50 a -1,99) e avançada (escore T 2,00 a -2,49). Como resultado principal os autores demonstraram que o tempo para 10% das pacientes desenvolverem osteoporose à DMO no grupo com DMO normal foi de 16,8 anos (IC95% 11,5-24,6), no grupo com osteopenia leve foi de 17,3 anos (IC95% 13,9-21,5), no grupo com osteopenia moderada foi de 4,7 anos (IC95% 4,2-5,2) e no grupo com osteopenia grave foi de 1,1 anos (IC95% 1,0-1,3). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A população do estudo (99% branca e proveniente dos EUA) limita a extrapolação dos dados para outros países;
• Somente 50% da população inicialmente triada teve os dados avaliados ao final do estudo (aproximadamente metade das exclusões foram pelas pacientes apresentarem osteoporose e/ou fraturas e a outra metade por falta de dados de DMO para análise);

Pílula do Clube: em mulheres acima de 67 anos, a DMO inicial deve guiar o intervalo dos próximos exames, sendo recomendável nova DMO em um ano naquelas com escore T entre -2,00 e -2,49 e 5 anos naquelas com escore T entre -1,50 a -1,99. Nas pacientes com DMO normal ou escore T entre -1,01 a -1,49 a DMO pode ser repetida somente em cerca de 15 anos.

Comentário do Clube de Revista de 11/06/2012

Changes in Diet and Lifestyle and Long-Term Weight Gain 

in Women and Men

Dariush Mozaffarian, Tao Hao, Eric B. Rimm, 

Walter C. Willett  and Frank B. Hu

N Engl J Med 2011;364:2392-404.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1014296

Nesta análise prospectiva de três coortes americanas foram avaliados fatores da dieta e do estilo de vida associados a ganho de peso em longo prazo. Para isso os autores utilizaram dados de três coortes: Nurses’ Health Study (n = 121.701 mulheres), Nurses’ Health Study II (n = 116.686 mulheres) e Health Professionals Follow-up Study (n = 51.229 homens). Foram excluídos os indivíduos obesos, com DM, câncer, doenças vasculares, renais, pulmonares e hepáticas e aqueles com mais de 65 anos, totalizando 120.877 indivíduos com dados passíveis de análise. Os dados provenientes dos questionários destes foram então analisados de acordo com a mudança de peso dos mesmos, no intuito de avaliar os fatores que levam a ganho ou perda de peso. Todas as análises foram feitas com modelos multivariados e ajustadas para idade, IMC basal e para os fatores identificados como preditores de mudança de peso. Os resultados mostraram que a média de ganho de peso a cada quatro anos foi de 1,5 kg (percentis 5-95: -1,8 a 5,6 kg). Os fatores da dieta que resultaram em maior ganho de peso em 4 anos foram o consumo de batatas fritas (760 gramas), batata (580 gramas), refrigerantes (453 gramas) e carne vermelha processada (430 gramas). Por outro lado os alimentos associados com menor ganho de peso foram os vegetais (99 gramas), grãos integrais (167 gramas), frutas (222 gramas), nozes (258 gramas) e iogurte (371 gramas). Outros fatores associados a ganho de peso foram uso de álcool, tabagismo, horas de sono e tempo assistindo televisão. Durante a discussão do Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os fatores que foram associados a ganho/perda de peso foram semelhantes nas três coortes, o que traz consistência a estas associações;
• Trata-se de um estudo observacional, portanto podem estar presentes fatores de confusão identificados que expliquem estes resultados;
• Por tratar-se de estudos na população americana, deve-se ter cuidado em aplicar os mesmos a outras populações.

Pílula do Clube: Existe uma associação clara entre hábitos de vida e de dieta considerados saudáveis com menor ganho de peso ao longo do tempo, porém a aplicação destes dados no cuidado aos indivíduos de populações diferentes da estudada deve ser cautelosa.

Comentário do Clube de Revista de 04/06/2012

Ablation with Low-Dose Radioiodine and Thyrotropin Alfa in Thyroid Cancer

Ujjal Mallick, Clive Harmer, Beng Yap, Jonathan Wadsley, Susan Clarke, Laura Moss, Alice Nicol, Penelope M. Clark, Kate Farnell, Ralph McCready, James Smellie, Jayne A. Franklyn, Rhys John, Christopher M. Nutting, Kate Newbold, Catherine Lemon, Georgina Gerrard, Abdel Abdel-Hamid, John Hardman, Elena Macias, Tom Roques, Stephen Whitaker, Rengarajan Vijayan, Pablo Alvarez, Sandy Beare, Sharon Forsyth, Latha Kadalayil, and Allan Hackshaw.

N Engl J Med 2012;366:1674-85.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1109589

Este estudo foi publicado na mesma edição que o recentemente discutido no Clube sobre o mesmo tema: http://www.clubederevistaendo.blogspot.com.br/2012/06/comentario-do-clube-de-revista-de_09.html. Os dois ECRs têm várias semelhanças metodológicas: são abertos, utilizam o desenho de não inferioridade e avaliam pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide (CDT) de baixo risco. Ambos os estudos definiram que a diferença absoluta de 10% na taxa de resposta seria considerada equivalente, representando o limite da não inferioridade.

Neste ECR, foram incluídos 438 pacientes com estágio T1 a T3, com ou sem metástases em linfonodos, mas sem metástases à distância. Além disso, os pacientes não poderiam apresentar doença residual e tinham que ter sido submetidos a tireoidectomia total.  Da mesma maneira que o ECR anterior, os pacientes foram randomizados para quatro grupos, combinando dose baixa ou alta de I¹³¹ (30mCi ou 100mCi, respectivamente) e estímulo com suspensão da tiroxina ou uso de TSH recombinante (TSHr): I¹³¹ 30 mCi/suspensão, I¹³¹ 100 mCi/suspensão, I¹³¹ 30 mCi/TSHr, I¹³¹ 100 mCi/TSHr. O desfecho primário foi taxa de sucesso da ablação em 6 a 9 meses, definida como tireoglobulina estimulada menor do que 2 ng/mL e rastreamento corporal negativo (<0,1% em leito tireoideano). Esta taxa foi também avaliada levando em consideração somente a tireoglobulina e somente o rastreamento. Como desfechos secundários foram avaliados: dias de hospitalização, eventos adversos, recorrência da neoplasia, qualidade de vida e fatores socioeconômicos.  

Os grupos não apresentaram diferenças na taxa de ablação quando comparado o TSHr com a suspensão da tiroxina (87,1% vs. 86,7%; diferença de -0,4% com IC 95% -6,0 a 6,8%). Quando comparadas as duas doses de iodo (30 mCi e 100 mCi), o limite inferior do intervalo de confiança passou pelo ponte de corte definido pelos autores como não inferioridade: 85,0% vs. 88,9%; diferença de -3,8% com IC 95% -10,2 a 2,6%. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Da mesma maneira que discutido no ECR anterior, a diferença na taxa de ablação completa definida pelos autores como clinicamente significativa (10% absoluto), nos pareceu adequada. Este ECR também poderia ter adotado uma estratégia de cegamento, pelo menos para as doses de iodo. De maneira correta, considerando-se o objetivo de testar não inferioridade, novamente foi utilizada a análise per protocol;

·         Não foi descrita a proporção de pacientes com os subtipos de CDT (papilar e folicular);

·         Os autores concluem que a dose baixa de iodo é não inferior a dose de 100 mCi, apesar de os dados demonstrarem que o critério para não inferioridade não foi atingido. Esta afirmação é feita com análise do desfecho primário baseado somente na dosagem da tireoglobulina ou no rastreamento, diferentemente do que foi definido nos métodos como desfecho primário;

Pílula do Clube: Este estudo sugere que, em pacientes com CDT de baixo risco, em um curto período de acompanhamento, quando avaliada a taxa de ablação, a estratégia de estimulação com TSHr não é inferior quando comparada com suspensão da tiroxina. O mesmo não é válido para a comparação de dose baixa e alta de iodo.