Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes

P.G. Steg, D.L. Bhatt, T. Simon, K. Fox, S.R. Mehta, R.A. Harrington, C. Held,

M. Andersson, A. Himmelmann, W. Ridderstrale, M. Leonsson‑Zachrisson,

Y. Liu, G. Opolski, D. Zateyshchikov, J. Ge, J.C. Nicolau, R. Corbalan, J.H. Cornel, P. Widimsky, and L.A. Leiter, for the THEMIS Steering Committee and Investigators

N Engl J Med 2019, 381(14):1309-1320.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908077?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, multicêntrico, financiado pela AstraZeneca, com o objetivo de comparar o efeito do tratamento em longo prazo com ticagrelor vs. placebo, associado à aspirina, na prevenção de MACE em pacientes com DM2 com alto risco de eventos CV e com doença arterial coronariana estável, mas sem histórico de infarto do miocárdio ou AVC prévio, assim como, sua segurança. Foram incluídos pacientes de 50 anos ou mais, com DM2 e doença arterial coronariana estável (história de intervenção coronária percutânea, cirurgia de revascularização do miocárdio prévia ou documentação de estenose angiográfica coronária de pelo menos 50%). Foram excluídos pacientes com história de IAM ou AVC, uso de outros antagonistas do receptor ADP ou anticoagulantes, hipertensão arterial de difícil controle, distúrbios de coagulação, outras comorbidades graves ou história de sangramento intracraniano prévio em qualquer momento ou de outros sítios recentemente. Os pacientes foram randomizados para receber ticagrelor 90 mg 2x/dia, mas durante o estudo, tendo em vista os resultados do PEGASUS – TIMI 54, o protocolo foi alterado e a dose de ticagrelor foi reduzida para 60 mg 2x/dia em maio de 2015, ou placebo. Todos os pacientes também receberam doses baixas de aspirina (75 a 150 mg). O desfecho primário de eficácia foi composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral e o desfecho primário de segurança foi sangramento maior pelo TIMI (hemorragia intracraniana, redução do hematócrito em 15% ou 5 g/dL na hemoglobina ou sangramento fatal). Também foi avaliado um desfecho exploratório de dano irreversível pré-especificado como um composto: morte por qualquer causa, IAM, AVC, sangramento fatal ou hemorragia intracraniana. As análises foram feitas por intenção de tratar modificada.

Foram randomizados ao grupo ticagrelor 9.619 pacientes e ao grupo placebo 9.601. O acompanhamento foi de 39,9 meses, e houve alta taxa de descontinuação permanente em ambos grupos, mais frequente no ticagrelor do que no placebo (34,5% vs. 25,4%) uma diferença causada principalmente por dispneia e sangramento. A idade média da população do estudo foi de 66 anos, maior parte brancos, homens, com sobrepeso, HAS e dislipidemia, em torno de 11% tabagistas ativos, e com diagnóstico de DM há 10 anos e HbA1c média de 7,1% e em torno de 29% usuários de insulina. Em relação ao desfecho primário, houve uma redução de MACE no grupo ticagrelor, HR 0,90 (IC95% 0,81-0,99 P=0,04) às custas de IAM e AVC (sem redução de morte CV e morte total). Porém, houve aumento de sangramento maior pelo TIMI no grupo ticagrelor, HR 2,32 (IC95% 1,82-2,94 P<0,01). Houve também mais sangramento menor e mais sangramento intracraniano (principalmente traumático) no grupo que recebeu ticagrelor. Dispneia também foi evento adverso comum no grupo ticagrelor (21,4% vs. 7,3%, respectivamente). Em relação ao desfecho composto de dano irreversível, os grupos foram semelhantes. O NNT em 36 meses para evitar MACE foi de 138 e o NNH para causar sangramento maior de 93. Durante o Clube de Revista os seguintes aspectos foram discutidos:

·         Apesar de patrocinado pela indústria farmacêutica, o artigo apresentou bom desenho e ótima discussão dos resultados;

·         As principais limitações desse estudo são o abandono de uma parcela considerável dos pacientess (praticamente um terço da população), assim como as múltiplas mudanças no protocolo do estudo;

·         Ressaltou-se também o NNT elevado, inclusive maior do que o NNH.

Pílula do Clube: Em pacientes com doença arterial coronariana estável e DM2 a adição de ticagrelor à aspirina foi associada a menor risco de IAM ou AVC e maior risco hemorragia grave, não apresentando, portanto, relação risco-benefício favorável.

Discutido no Clube de Revista de 14/10/2019