Glycemic Index, Glycemic Load, and Cardiovascular Disease and Mortality

 David J.A. Jenkins, Mahshid Dehghan, Andrew Mente, Shrikant I. Bangdiwala, Sumathy Rangarajan, Kristie Srichaikul, Viswanathan Mohan, Alvaro Avezum, Rafael Díaz, Annika Rosengren, Fernando Lanas, Patricio Lopez-Jaramillo, et al., for the PURE Study Investigators*

N Engl J Med 2021, Feb 24.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2007123?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

Carboidratos de baixa qualidade, ou seja, alimentos com baixo teor de fibras e alto índice glicêmico (quanto 50g de carboidrato eleva na glicemia) são associadas a piores desfechos clínicos. Estudos avaliando dietas com baixo índice glicêmico demonstraram melhora de controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipos 1 e 2, redução de triglicerídeos e LDL, melhora do controle da pressão arterial, porém há dúvidas em relação à associação com desfecho cardiovascular, já que estudos têm resultados divergentes e são de baixa qualidade.

Utilizando a coorte prospectiva PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) o estudo apresentado pretende avaliar a associação entre índice glicêmico, doença cardiovascular e mortalidade por todas as causas. O PURE é um estudo observacional, prospectivo, epidemiológico, que incluiu adultos entre 35-70 anos e tem seguimento de até 10 anos. A população estudada abrange uma variedade de condições econômicas e socioculturais, países desenvolvidos (Canadá, Suécia, Emirados Árabes), em desenvolvimento (Argentina, Brasil, Chile, Malásia, Polônia, África do Sul, Turquia, China, Colômbia e Irã) e subdesenvolvidos (Bangladesh, Índia, Paquistão e Zimbabwe), considerando classificação do Banco Mundial em 2006.

Os participantes do estudo foram avaliados por 28 questionários incluindo 3.200 itens alimentares, dados individuais, de consumo alimentar e de saúde. Os eventos cardiovasculares eram auto reportados e, para avaliar qualidade da informação referida pelos participantes, uma amostra de 455 eventos foi analisada com os hospitais locais atingindo 89% de taxa de confirmação. Indivíduos com respostas consideradas implausíveis (<800 ou >4200 kcal/dia para homens ou <500 ou >3500 kcal/dia para mulheres) foram excluídos. A avaliação do índice glicêmico foi realizada por método que considera 7 alimentos e classifica o consumo dos indivíduos de acordo. O desfecho primário foi um composto de eventos cardiovasculares maiores (morte cardiovascular, IAM não fatal, AVC, insuficiência cardíaca) ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários foram cada um dos desfechos primários separadamente e morte por causas não cardiovasculares.

Foram incluídos 119.575 participantes, o seguimento médio foi de 9,5 anos, 53,1% dos participantes eram moradores de áreas urbanas, 20,8% eram tabagistas e 42,5% eram do sexo masculino. O índice glicêmico foi dividido em quintis e, comparando-se o quintil mais alto de índice glicêmico para o mais baixo, houve associação positiva de consumo de altos índices glicêmicos com o desfecho primário. O resultado foi semelhante tanto para pacientes com e sem doença cardiovascular prévia. Em subanálises, o IMC≥25 teve associação mais importante entre índice glicêmico e desfecho primário. Não houve associação com exercício físico, tabagismo ou uso de anti-hipertensivos e estatinas. Os principais pontos discutidos no Clube de Revista foram:

• Estudo incluiu grande amostra populacional, diversos países e características (rural x urbana; índices de desenvolvimento) o que aumenta validade externa;

• Como é estudo observacional, tem limitação metodológica intrínseca de possível viés relacionado a confundidores e memória dos participantes no relato das informações;

• Os quintis de índices glicêmicos são próximos e a forma de análise utilizou o método de divisão em 7 carboidratos;

• Não é possível corrigir para variáveis da dieta ou modificações no padrão alimentar ao longo dos anos;

• Não há análises mais detalhadas de outros componentes da dieta que poderiam influenciar eventos cardiovasculares;

• Os participantes analisados tinham dietas ricas em carboidratos (aproximadamente 60% do consumo diário). Não há como extrapolar os dados para dietas com menor teor de carboidratos.

Pílula do Clube: Entre participantes que consomem dietas ricas em carboidratos, altos índices glicêmicos se associaram a maior risco de doença cardiovascular independentemente de condições socioeconômicas e culturais. 

Discutido no Clube de Revista em 15/03/2021.

Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity

 John P.H. Wilding, Rachel L. Batterham, Salvatore Calanna, Melanie Davies, Luc F. Van Gaal, M.D., Ildiko Lingvay, Barbara M. McGowan, Julio Rosenstock, Marie T.D. Tran, Thomas A. Wadden, Sean Wharton, Koutaro Yokote, Niels Zeuthen, and Robert F. Kushner, for the STEP 1 Study Group

N Engl J Med 2021, Feb 10.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183

A obesidade é uma doença crônica de alta prevalência com poucas opções de tratamento farmacológico. A mudança no estilo de vida é o pilar do tratamento clínico da obesidade, embora manter a perda de peso seja um desafio. A Semaglutida é um análogo do GLP1 de aplicação subcutânea (SC), administrada em doses até 1 mg por semana em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O STEP 1 é um estudo fase 3 cujo objetivo é avaliar a eficácia e a segurança da semaglutida SC 2,4 mg/semana em pacientes com sobrepeso ou obesidade, com ou sem comorbidades. Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, realizado em 129 locais de 16 países na Ásia, Europa, América do Norte e América do Sul. Foram incluídos adultos com índice de massa corporal (IMC) ≥30 kg/m2 ou IMC ≥27 kg/m2 com comorbidades (hipertensão arterial, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono, doença cardiovascular). Os principais critérios de exclusão eram diabetes ou HbA1c ≥6,5, história de pancreatite crônica ou pancreatite aguda há menos de 180 dias do arrolamento, cirurgia bariátrica prévia ou planejada e uso de medicamento para tratamento de obesidade menos de 90 dias antes do arrolamento.

Foram incluídos 1961 pacientes: 1306 no grupo semaglutida e 655 no controle. Todos receberam intervenção no estilo de vida, com sessões de aconselhamento individual mensais. A dose de semaglutida foi escalonada 0,25 mg/sem a cada 4 semanas até 2,4 mg na semana 16. Os defechos coprimários eram a porcentagem de mudança no peso corporal do basal à semana 68 e a perda de pelo menos 5% do peso corporal na semana 68. Os desfechos secundários confirmatórios (em ordem hierárquica) eram a redução de ≥10% e ≥15% do peso na semana 68, circunferência da cintura na semana 68, pressão arterial sistólica, escores de qualidade de vida (SF-36 e IWQOL). A maioria dos pacientes era de etnia branca (75,1%) e mulher (74,1%). O peso corporal médio era 105,3kg, IMC médio 37,9 kg/m2. Dois terços dos participantes tinham pelo menos uma comorbidade, sendo 40-45% com pré-diabetes.

No grupo semaglutida, em 68 semanas, a média de perda de peso foi 14,8% versus 2,4% no grupo placebo. Além disso, 86% dos participantes que receberam semaglutida perderam pelo menos 5% do peso corporal, 69,1% perderam ≥10% e 50,5% perderam ≥15%. Já no grupo placebo, 31,5% perderam pelo menos 5% do peso corporal, 12% perderam ≥10% e 4,9% perderam ≥15%. A descontinuação do tratamento aconteceu em 7% do grupo semaglutida e 3,1% do placebo, sendo 4,5% vs. 0,8% por efeitos gastrointestinais. Náusea foi o evento adverso mais comum, ocorrendo principalmente na fase de escalonamento de dose. Já colelitíase ocorreu em 1,8% dos pacientes no grupo semaglutida versus 0,6% no placebo. Quantos aos desfechos secundários, a semaglutida melhorou fatores cardiometabólicos, escores de qualidade de vida (quesito físico) e sugeriu maior perda de massa gorda, na análise de subgrupo com DEXA. Pontos discutidos no clube

• A perda de peso induzida pela semaglutida é a maior observada até hoje com algum tratamento farmacológico. Além disso, o grupo semaglutida não alcançou nadir de perda de peso até a semana 60; 

• O principal ponto negativo se deve ao custo da medicação, visto que obesidade é uma doença crônica e não se tem perspectiva de suspensão do tratamento; 

• Outra limitação recai sobre a manutenção em longo prazo do benefício, ainda não avaliada;

• A amostra do estudo pode ser enviesada com participantes de altíssima adesão, tendo em vista que 31,5% dos participantes do grupo placebo perderam pelo menos 5% do peso inicial;

• Aspectos positivos do estudo: amostra grande, poucas perdas, relevância clínica.

Pílula do Clube: O uso de semaglutida 2,4mg, subcutânea, uma vez por semana, associado a dieta e atividade física, leva à perda de peso superior ao placebo, em valores não alcançados por nenhum outro medicamento até então.

 

Discutido no clube em 08/03/2021.

Effects of Time-Restricted Eating onWeight Loss and Other Metabolic Parameters in Women and Men With Overweight and Obesity The TREAT Randomized Clinical Trial

 Dylan A. Lowe, NancyWu, Linnea Rohdin-Bibby, A. Holliston Moore, Nisa Kelly, Yong En Liu, Errol Philip, Eric Vittinghoff, Steven B. Heymsfield, Jeffrey E. Olgin, John A. Shepherd, Ethan J.Weiss.

JAMA Intern Med 2020, 180(11):1491-1499.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2771095

A prevalência de sobrepeso e obesidade tem aumentado cada vez mais, e se associa com aumento de risco para doenças crônicas. Mesmo uma redução modesta de peso pode diminuir o risco de doenças cardiovasculares. No entanto, a adesão a longo prazo às mudanças no estilo de vida ainda é um desafio. O jejum intermitente (JI) tem ganhado atenção como método simples de perda de peso. Significa comer em pequenos intervalos separados por períodos definidos de jejum (> 12 horas e até 48 horas). Os benefícios desta modalidade ainda não foram bem testados em humanos. O tempo restrito para comer (TRC) é um dos vários protocolos de JI, que envolve períodos de jejum e de alimentação dentro de um ciclo de 24 horas. 

Este é um ensaio clínico randomizado com objetivo de determinar o efeito do TRC sobre o peso e desfechos metabólicos em pacientes com sobrepeso e obesidade. Dados foram coletados de 116 participantes, e 105 (74,5%) completaram as 12 semanas do protocolo. A condução do estudo se deu através de um aplicativo de celular (app), pelo qual os participantes foram avaliados; e o seu peso foi registrado através de uma balança digital conectada ao app por bluetooth (fornecida aos participantes). Os pacientes foram randomizados para o grupo intervenção (comer ad libitum das 12h às 20h e fazer jejum completo das 20h às 12h, conforme lembretes do app) ou para o grupo controle (3 refeições diárias). Não houve recomendação sobre quantidade de calorias, macronutrientes nem atividade física para nenhum dos grupos. Um grupo de 50 participantes que viviam dentro de 60 milhas de distância da Universidade de Califórnia (UC), São Francisco, foi eleito para testes metabólicos completos durante o estudo, realizados presencialmente no centro de pesquisa clínica da UC. O desfecho primário foi a mudança de peso em quilogramas (kg) em relação ao início, medido diariamente em jejum pela manhã na balança fornecida pelo estudo (iHealth). Os desfechos secundários avaliados no grupo presencial foram mudanças no peso, massa gorda, massa magra, insulina em jejum, glicose em jejum, níveis de hemoglobina A1c, ingestão energética estimada, gasto energético total e gasto energético de repouso. A análise foi por intenção de tratar. 

Houve 36 participantes randomizados que não completaram o estudo, dentre eles 25 nunca registraram medidas de peso. A aderência às recomendações relatada pelos participantes foi de 83,5% no grupo intervenção (comer apenas na janela de 8h) e 92,1% no grupo controle (não pular refeições). Houve perda de peso de 0,94 kg (significativa) no grupo TRC, no final do estudo em relação ao início (intervalo de confiança [IC] 95% -1,68 a -0,2; P=0,01). Já no grupo controle essa perda foi de 0,68 kg, não significativa. Importante destacar que quando foi feita a comparação entre os grupos, a perda de peso do grupo intervenção em relação ao grupo controle foi maior, mas não estatisticamente significativa. No grupo de pacientes com avaliação metabólica presencial, houve forte concordância entre as medidas de peso presenciais e aquelas feitas em casa, conforme determinado por uma análise de Bland-Altman. Não houve diferença significativa na massa gorda no final do estudo em relação ao início em nenhum dos grupos, nem diferença entre os grupos. Porém, houve um decréscimo importante da massa magra (massa gorda livre menos conteúdo mineral ósseo) no grupo do jejum intermitente. Também houve decréscimo significativo da massa magra apendicular neste grupo, que diminuiu 0,64 kg em relação ao início (IC95%, -0,89 a -0,39; P<0,001). Esse decréscimo não foi significativo no grupo controle, e entre os grupos houve diferença significativa (−0,47 kg; IC95%, −0,82 a −0,12; P=0,009). Não houve diferenças significativas dentro dos grupos ou entre os grupos nos níveis de glicose em jejum, insulina em jejum, HOMA-IR, HbA1C, triglicerídeos, colesterol total, LDL ou HDL.

Por meio de um dispositivo para medir níveis de atividade e sono, o “oura ring” (anel com sensor), foram obtidos movimentos diários, contagem de passos, frequência cardíaca, período de sono. Ao final do estudo, em relação ao início, houve redução significativa na movimentação diária e na contagem de passos entre os participantes do jejum intermitente. Pontos discutidos no Clube de Revista:

• O tempo restrito para comer utilizado neste estudo levou os pacientes a não ingerir o café da manhã, o que, de acordo com estudos prévios, não teve impacto na perda de peso;

• Não há informações sobre características de base como atividade física, comorbidades, hábitos saudáveis, ingesta de proteínas e gorduras. Estes dados poderiam ter sido levados em conta no momento da randomização;

• Não ficou claro no artigo o que significa boa aderência relatada pelos próprios pacientes; no grupo controle, por exemplo, não aderência significa pular várias refeições, pular uma refeição, comer mais de 3 refeições ao dia?

• Possivelmente houve uma diminuição na ingesta de proteínas nos pacientes que fizeram o jejum intermitente, o que justificaria a grande perda de massa magra neste grupo.

Pílula do Clube: A prescrição de TRC não resultou em maior perda de peso quando comparada com o controle de 3 refeições por dia. Também não alterou nenhum desfecho metabólico relevante, mas levou a uma perda significativa de massa magra apendicular.

Discutido no Clube de Revista de 25/01/2021.

Association of Thyroid Hormone Therapy with Mortality in Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis

 Carol Chiung-Hui Peng, Huei-Kai Huang, Brian Bo-Chang Wu, Rachel Huai-En Chang, Yu-Kang Tu, and Kashif M. Munir

J Clin Endocrinol Metab 2021, 106(1):292-303.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/106/1/292/5940803?redirectedFrom=fulltext

O hipotireoidismo subclínico é um diagnóstico bioquímico que se caracteriza pela elevação sérica do TSH e T4L normal. Apesar de algumas variações nas recomendações de tratamento, consensualmente se considera tratar o hipotireoidismo subclínico sem TSH > 10 mIU/L em adultos, com exceção de grávidas. Dentre as indicações do tratamento estão a possível redução do risco de doenças cardiovasculares e de progressão para o hipotireoidismo. Até o momento, nenhuma metanálise avaliou o efeito da terapia com hormônio tireoidiano na mortalidade em pessoas com a doença. A presente revisão sistemática com metanálise teve como objetivo investigar se a terapia com hormônio tireoidiano está associada a uma diminuição da mortalidade em adultos com hipotireoidismo subclínico.

Foram incluídos apenas estudos originais com dados suficientes sobre estimativas de risco comparando pacientes com ou sem terapia de reposição tireoidiana cuja população fosse composta por adultos com idade superior a 18 anos, com diagnóstico de hipotireoidismo subclínico. As medidas de desfecho incluíram mortalidade por todas as causas e/ou cardiovascular. Quanto à análise estatística foram sintetizados os riscos relativos dos ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais somado ao odds ratio do estudo caso controle para realização dos riscos relativos agrupados da metanálise. Foram realizadas análises dos subgrupos de acordo com tamanho da amostra, idade de entrada no estudo, risco de doença cardiovascular de base, tipo de razão (risco relativo ou odds ratio) e classificação do hipotireoidismo, sendo nível 1 (TSH entre 5-10) e nível 2 (TSH > 10). As análises de sensibilidade foram conduzidas pela omissão de cada estudo individualmente para avaliar a influência de cada um na estimativa global combinada. Todos os testes estatísticos foram bilaterais, sendo P<0,05 estatisticamente significante. 

Na busca inicial foram identificados 3.638 estudos e 7 estudos adicionais foram incluídos a partir das referências bibliográficas de artigos relevantes. Após exclusão de 1.841 artigos duplicados, 1.804 foram submetidos à triagem de título e resumo, destes 477 estudos foram potencialmente elegíveis para revisão de texto completo. Sete artigos publicados, incluindo 21.055 participantes atenderam a todos os critérios de elegibilidade e foram incluídos na metanálise, sendo 2 deles ensaios clínicos randomizados e 5 eram estudos observacionais, todos os 7 estudos utilizaram levotiroxina para intervenção médica. Sete estudos foram incluídos nas análises de mortalidade por todas as causas, no geral em pacientes com hipotireoidismo subclínico, a terapia com hormônio tireoidiano não foi significativamente associada a mortalidade por todas as causa (RR 0,95; IC95% 0,75 a 1,22; P=0,704), a heterogeneidade entre os grupo foi alta (I2 75,6%) e nenhuma evidência de viés de publicação foi encontrada. Os subgrupos pré-especificados, de acordo com desenho do estudo, tamanho da amostra, risco de doença cardiovascular basal e graduação de hipotireoidismo subclínico, demonstraram resultados semelhantes, mostrando que a terapia com hormônio tireoidiano não foi significativamente associado a mortalidade por todas as causas. No entanto, no subgrupo mais jovem (idade < 65-70 anos), a reposição com hormônio tireoidiano foi significativamente associado a uma mortalidade por todas as causas mais baixa (RR 0,5; IC95% 0,29 a 0,85; P=0,011), já para o subgrupo mais velho (idade ≥ 65-70 anos) essa redução da mortalidade não foi observada  (RR 1,08; IC95% 0,91 a 1,28; P=0,363). Já nas análises de mortalidade cardiovascular cinco estudos foram incluídos. No geral, também não houve associação significativa entre a terapia com hormônio tireoidiano e mortalidade cardiovascular em paciente com hipotireoidismo subclínico (RR 0,99; IC95% 0,82 a 1,20; P=0,946), com heterogeneidade mínima entre os estudos (I2 0%) e nenhum viés de publicação evidenciado. Semelhante aos resultados de mortalidade por todas as causas, o subgrupo mais jovem (com idade < 65-70 anos) em tratamento com terapia com hormônio tireoidiano apresentou taxa de mortalidade cardiovascular mais baixa e no subgrupo mais velho (idade ≥65-70 anos) não foi encontrada essa associação. Nas análises dos demais subgrupos de acordo com desenho do estudo, tamanho da amostra e graduação do hipotireoidismo subclínico a associação entre tratamento com hormônio tireoidiano e mortalidade cardiovascular foi insignificante. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• Há poucos estudos sobre o assunto, sendo em sua maioria observacionais e apenas dois ensaios clínicos randomizados. 

• O modo de classificação de pacientes por idade ≥ 65-70 anos ou < 65-70 anos é muito amplo, não sendo possível definir com exatidão qual a faixa etária mais se beneficiaria do tratamento.

• Apesar de o estudo não ter demonstrado que paciente mais velhos não se beneficiem da reposição com hormônio tireoidiano em termos de mortalidade, foi possível verificar que o tratamento igualmente não trouxe malefícios aos pacientes.

Pílula do Clube: A presente metanálise é a primeira a avaliar o impacto do tratamento do hipotireoidismo subclínico na mortalidade cardiovascular e por todas as causas, no entanto visto a pequena quantidade de ensaios clínicos randomizados a respeito do assunto, ainda faltam dados para avaliar se há benefício concreto sobre a mortalidade ao se tratar o hipotireoidismo subclínico.

Apresentado no Clube de Revista em 18/01/2021.

Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes

 George L. Bakris, Rajiv Agarwal, Stefan D. Anker, Bertram Pitt, Luis M. Ruilope, Peter Rossing, Peter Kolkhof, Christina Nowack, Patrick Schloemer, Amer Joseph, and Gerasimos Filippatos, for the FIDELIO-DKD Investigators*

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, que avaliou a eficácia e a segurança da finerenona, um antagonista seletivo do receptor mineralocorticoide, na redução de desfechos renais e cardiovasculares de pacientes com doença renal crônica (DRC) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Foram incluídos adultos em tratamento com inibidor da ECA (iECA) ou bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) na dose máxima tolerada, sendo considerados elegíveis os pacientes que apresentavam potássio sérico ≤ 4,8 mmol/L e DRC com as seguintes características: (1) albuminúria elevada (≥30 e <300 mg/g de creatinina), TFG ≥25-<60 mL/min/1,73 m2 e retinopatia diabética ou (2) albuminúria muito elevada (≥300 e ≤5000 mg/g de creatinina) e TFG ≥25-<75 mL/min/1,73 m2. Foram excluídos pacientes com DRC de outra etiologia, transplantados renais, que necessitaram de diálise nas últimas 12 semanas, com DM/HAS mal controlados, ICFER classe II-IV e/ou com evento cardiovascular recente. Após run-in de 4 a 16 semanas, durante o qual foram realizados ajustes de medicações, os pacientes foram randomizados (1:1) para receber finerenona ou placebo. Indivíduos com TFG entre 25-60 mL/min/1,73 m2 e >60 mL/min/1,73 m2 iniciaram com 10 mg e 20 mg/dia, respectivamente, com posterior ajuste de dose conforme níveis de potássio e TFG. As visitas foram realizadas no 1º e no 4º mês após a randomização, com avaliações subsequentes a cada 4 meses até o final do estudo. O desfecho primário foi o composto de falência renal (terapia de substituição renal ou TFG < 15 mL/min/1,73 m2), redução sustentada de ≥40% na TFG e/ou morte renal. O desfecho secundário principal foi o composto de morte por causas cardiovasculares (CV), IAM não-fatal, AVC não-fatal e/ou hospitalização por IC. Outros desfechos secundários incluíam morte e hospitalização por qualquer causa, redução da relação albumina-creatinina urinária no 4º mês e o desfecho renal composto secundário, caracterizado por redução sustentada da TFG em ≥ 57% ou morte renal. Desfechos de segurança foram avaliados, com especial interesse na função renal e no potássio sérico. As análises de eficácia foram do tipo time-to-event, e tanto análises de eficácia quanto de segurança foram por intenção de tratar.

Foram randomizados 5.674 pacientes, 2.833 para o grupo da finerenona e 2.841 para o grupo placebo. As taxas de descontinuação do tratamento após a randomização foram de 29% e 28,1% no grupo finerenona e placebo, respectivamente, sendo a maioria por eventos adversos. Quanto às características basais, os grupos eram semelhantes, com média de idade de 65 anos, sendo 70,2% do sexo masculino, 63,3% autodeclarados brancos, com HbA1c média de 7,7% e PAS/PAD de 138/76 mm Hg; apresentavam, em sua maioria, TFG entre ≥25-<45 mL/min/1,73 m2 (52,5%) e albuminúria muito elevada (87,5%). Cerca de 47% tinham retinopatia diabética, 46% tinham história de doença cardiovascular e <5% faziam uso concomitante de inibidores do receptor SGLT2. Após tempo mediano de 2,6 anos, 17,8% e 21,1% dos pacientes que receberam finerenona e placebo desenvolveram o desfecho primário, respectivamente (HR 0,82; IC95% 0,73-0,93; P<0,001); com base na diferença absoluta de 3,4 pontos percentuais, o NNT para prevenir 1 desfecho primário com o uso da finerenona foi de 29. Quando cada componente do desfecho composto foi avaliado separadamente, somente a redução de ≥40% na TFG favoreceu o uso da finerenona (HR 0,81; IC95% 0,72-0,92), não se observando diferença entre os grupos com relação à falência renal e à morte renal. Quanto ao desfecho secundário principal (desfecho composto cardiovascular), o grupo que recebeu intervenção apresentou menor percentual de eventos (13% vs. 14,8%) (HR 0,86; IC95% 0,75-0,99; P=0,03), sem diferença em relação ao placebo quando cada componente foi individualmente analisado. Nos desfechos exploratórios, a finerenona foi superior ao placebo somente no desfecho renal composto secundário (HR 0,76; IC95% 0,65-0,90), o que ocorreu às custas da redução da TFG em ≥57% (HR 0,68; IC95% 0,55-0,82), e na redução da albuminúria (queda de 31%) (0,69; IC95% 0,66 a 0,71). A redução da albuminúria observada no 4º mês foi sustentada ao longo de todo o estudo. Quanto aos desfechos de segurança, não houve aumento dos casos de insuficiência renal aguda no grupo da finerenona; no entanto, houve aumento dos eventos relacionados à hipercalemia (18% vs. 9%), embora tenha sido baixa a taxa de descontinuação da droga devido ao distúrbio eletrolítico (2,3% vs. 0,9%). No Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

• Embora tenham sido incluídos pacientes com doença renal avançada, o benefício observado com a finerenona diz respeito a um desfecho renal composto em que o maior peso do efeito é atribuído ao impacto na TFG, e não aos desfechos “duros”, como evolução para falência renal e morte;

• O efeito cardioprotetor observado com outros antagonistas mineralocorticoides não foi reproduzido de forma contundente no presente estudo, uma vez que, além de ter sido analisado como desfecho composto secundário, não foi observado benefício individual de nenhum dos componentes (morte CV, IAM não-fatal, AVC não-fatal e hospitalização por IC);

• Como esperado, houve aumento da incidência de hipercalemia, no entanto com poucos eventos sérios relacionados ao distúrbio.

Pílula do Clube: Em pacientes com DRC e DM2, a finerenona parece reduzir o risco de progressão renal às custas do efeito na TFG, não sendo observado benefício em desfechos de maior relevância clínica.

Discutido no Clube de Revista de 11/01/2021.

Growth hormone treatment in Prader-Willi syndrome patients: systematic review and meta-analysis.

 Caroline de Gouveia Buff Passone, Rith Rocha Franco, Simone Sakura Ito, Evelinda Trindade, Michel Polak, Durval Damiani, Wanderley Marques Bernardo.

BMJ Paediatrics Open, April 2020

https://bmjpaedsopen.bmj.com/content/4/1/e000630

A síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma doença genética rara em que ocorre perda da expressão gênica do cromossomo 15 e seus portadores apresentam alterações endócrinas devido à insuficiência hipotalâmico-hipofisária, podendo ter deficiência de GH associada (prevalência de 40 a 100%). A somatropina (rhGH) foi aprovada pelo FDA para uso na SPW, independente de ter deficiência de GH associada ou não, pois tem papel importante na melhora da composição corporal, baixa estatura, metabolismo, redução do ganho de peso e possibilidade de redução do apetite. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto (eficácia e segurança) do uso de rhGH no tratamento para SPW. Como desfecho primário avaliou crescimento, índice de massa corporal (IMC), composição corporal e função cognitiva. Como desfecho secundário avaliou qualidade de vida, perímetro cefálico (PC), desenvolvimento motor/força muscular, comportamento e evento adverso (EA).

O estudo foi uma revisão sistemática e metanálise de acordo com o PRISMA e registrado no PROSPERO. Foram incluídos estudos com pacientes com SPW, com todos os tipos de alterações genéticas, com ou sem deficiência de GH. Nos ensaios clínicos randomizados (ECRs), o grupo que recebeu rhGH foi comparado com o grupo que não recebeu nenhuma droga, durante acompanhamento de pelo menos 1 ano; nos ensaios clínicos não-randomizados (ECNRs) foram avaliados os pacientes no início e final do tratamento. Todos os estudos em que os pacientes receberam pelo menos 1 dose de rhGH foram incluídos. Foram excluídos do estudo revisões narrativas, protocolos de revisão sistemática, relatos de caso, resumos, dados de pesquisas não publicadas ou artigos incompletos; além de estudos com menos de 1 ano de uso de rhGH. Nas buscas eletrônicas não houve restrições de idioma ou período. Foram utilizadas as bases de dados MEDLINE, Embase e Cochrane. A avaliação dos estudos foi feita por 2 revisores de forma independente, sendo iniciada pelo título e depois pelo resumo, se os dados não eram claros, era realizado contato com os autores por e-mail. A seleção de estudos e extração de dados foi realizada de forma independente e padronizada e não cega por 2 revisores, se houvesse discordância era selecionado um terceiro  pesquisador. A avaliação do risco de viés foi feita por 2 revisores separadamente com as seguintes ferramentas: Cochrane Collaboration Risk of Bias (ECR), New Castle Ottawa Scale (estudos de coorte) e Joanna Briggs Institute Instrument (estudos de antes e depois / coorte de braço único). As metanálises foram feitas de forma separada entre ECRs e ECNRs. As medidas de associação utilizadas foram risco absoluto, diferença de médias, desvio padrão (DP) e intervalo de confiança (IC) de 95%. O estudo ainda dividiu a população estudada em dois subgrupos (lactentes - menos de 3,5 anos-  e crianças/adolescentes) com intuito de procurar diferenças no início precoce do rhGH. 

Para avaliação do crescimento foram utilizadas as curvas da OMS e CDC para idade e sexo e a velocidade de crescimento (VC) foi medida em cm/ano ou DP. Para avaliação do IMC também foram utilizadas as curvas da OMS e CDC para sexo e idade. Para o PC foram utilizadas as curvas da CDC e alguns estudos utilizaram as curvas holandesas para sexo e idade. Em relação à função cognitiva, qualidade de vida e comportamento foram utilizados vários tipos de questionários diferentes, todos eles validados. Para composição corporal foi utilizada densitometria por emissão de raio-x de dupla energia e avaliada a proporção da massa corporal total/massa gorda truncal (Kg) ou DP de massa magra. O desenvolvimento motor/força muscular foram avaliados por diferentes tipos de medidas. Os EAs avaliados foram alterações do sono, cefaleia, edema periférico, escoliose, diabetes e mortalidade. 

Foram incluídos no estudo 16 ECRs e 20 ECNRs. Para avaliação do crescimento, nos ECRs a população foi dividida nos dois subgrupos e em ambos houve melhora na estatura no grupo que utilizou rhGH (nos lactentes melhora de 1,08 DP e no grupo das crianças/adolescentes 1,87 DP) em que foram utilizados estudos de alta qualidade; entre os ECNRs, também houve melhora na estatura (1,52 DP), porém os estudos incluídos eram de baixa qualidade. A VC foi avaliada em 3 estudos e teve melhora de 5,44 cm comparada com o grupo controle, porém os estudos incluídos eram de baixa qualidade. Para avaliação do IMC, os ECRs demonstraram queda de -0,67 DP no grupo que recebeu GH e os estudos eram de alta qualidade; nos ECNRs não houve diferença entre os grupos e os estudos eram de muita baixa qualidade. Em relação à redução de porcentagem de massa gorda, nos ECRs houve uma redução significativa de massa gorda de -6,5% comparado com o grupo controle, sendo utilizados estudos de alta qualidade; nos ECNRs também houve redução significativa na redução de massa gorda de -7,04%, porém os estudos eram de baixa qualidade. A avaliação da massa magra foi feita nos ECR e houve uma melhora da mesma de 2,03 DP comparado com o grupo controle e foram incluídos estudos de moderada-alta qualidade. A avaliação do PC também foi feita nos ECRs e houve melhora de 0,55 cm no grupo que recebeu GH, sendo incluídos estudos de moderada qualidade. Para avaliação de função cognitiva, comportamento, desenvolvimento motor/força muscular e qualidade de vida não foi possível fazer metanálise, pois foram utilizados diferentes questionários nos estudos. Em relação à função cognitiva somente 1 dos estudos não demonstrou melhora após uso do rhGH. Para avaliação de comportamento, não houve diferença entre os grupos nos estudos; já para avaliação de desenvolvimento motor/força muscular houve melhora significativa entre os grupos que utilizou rhGH, principalmente naqueles que iniciaram o uso de forma mais precoce. Para os EAs foram usados estudos de antes e depois, que avaliaram mais pacientes e tiveram um seguimento mais longo, e estes foram pouco prevalentes, em um total de 227; entre eles escoliose (N=64), apneia do sono (N= 35) e diabetes tipo II (N=11). No Clube foram discutidos os seguintes pontos:

• O principal ponto forte do estudo foi ser a primeira metanálise que avalia o uso de rhGH em um grande número de pacientes com SPW e avaliou diferentes domínios, permitindo uma visão geral do impacto do tratamento com a medicação;

• Mostrou também que o uso de rhGH durante a infância promoveu melhora na estatura, composição corporal e VC; além disso, a maioria dos estudos de função cognitiva relatou melhora nas diferentes medidas utilizadas;

• Apesar dos pontos positivos, houve algumas limitações como a grande variabilidade entre os estudos, principalmente em relação aos questionários/avaliações de função cognitiva, qualidade de vida e comportamento. Mesmo em estudos de coorte, houve dificuldade para acessar todas as informações sobre efeitos adversos, impossibilitando de comentar totalmente sobre a segurança da medicação. E se viu que há poucos ECRs comparando uso de GH em SPW.

Pílula do Clube: O tratamento com rhGH pode promover melhora na estatura, composição corporal e IMC, modificando a história natural da doença; além de poder estar implicado na melhora da cognição e do desenvolvimento motor se iniciado de forma precoce.

Discutido no Clube de Revista de 04/01/2021.

A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis

 P.N. Newsome, K. Buchholtz, K. Cusi, M. Linder, T. Okanoue, V. Ratziu, A.J. Sanyal, A.-S. Sejling, and S.A. Harrison, for the NN9931-4296 Investigators

N England J Med 2020, Nov 13. Online ahead of print

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2028395

Até o presente momento não há farmacoterapias aprovadas para o tratamento da NASH. A liraglutida, um análogo de GLP-1, demonstrou em estudos prévios melhorar níveis de enzimas hepáticas e reduzir esteatose hepática. Já a semaglutida, outro análogo do GLP-1, é aprovado para o tratamento do DM2 e está em estudo para uso para controle de peso. Estudo anteriores mostraram que além da perda de peso e controle glicêmico, a semaglutida esteve relacionada a redução dos níveis de alanina aminotrasferase  e marcadores de inflamação. O presente estudo de fase 2, randomizado, controlado por placebo, com duração de 72 semanas e período posterior de 7 semanas de follow-up, teve como objetivo investigar o efeito da semaglutida na resolução histológica de NASH em paciente portadores desta condição com fibrose hepática confirmada por biópsia. 

Foram incluídos pacientes entre 18 e 75 anos, com ou sem DM2 cujo IMC era igual ou superior 25 e tinham evidência histológica de NASH confirmada por biópsia hepática (escore de atividade para doença gordurosa não-alcoólica (NAS) ≥ 4 e estágio de fibrose 2,3, alterado para estágio de fibrose 1,2 e 3 durante julgamento). Foram excluídos aqueles com: HbA1c > 9,5% (alterado para > 10% durante ensaio), que tinham doença hepática crônica por causas diferentes de NASH, consumiam álcool em excesso (>20g/dia em mulheres e > 30 g/dia em homens) e que estavam em uso de medicações concomitantes confundidoras, incluindo vitamina E e pioglitazona. Os pacientes foram randomizados para receber a semaglutida uma vez por semana na dose de 0,1, 0,2 ou 0,4 mg ou placebo correspondente numa proporção 3:3:3: 1:1:1. A dose inicial de semaglutida foi de 0,05 mg sendo então aumentada para 0,1 mg a cada 4 semanas, até a dose alvo ser atingida. Os dados da biópsia realizada durante o período de triagem foram usados no baseline e uma biópsia adicional com a  finalidade de comparação foi realizada na semana 72, cada biópsia foi avaliada por 2 patologistas para definir estágio de fibrose e atividade de doença. O desfecho primário consistia na resolução da NASH, definida como não mais do que células inflamatórias residuais leves e nenhuma balonização do hepatócito (ambos avaliados com base no escore de atividade para doença gordurosa não alcoólica) somado a nenhum agravamento do estágio de fibrose hepática. Os desfechos secundários confirmatórios consistiam em melhora de pelo menos um estágio de fibrose somado a nenhuma piora da NASH, sendo a piora definida como aumento ≥1 ponto no escore de inflamação lobular ou no escore de balonização do hepatócito após 72 semanas. Os desfechos histológicos 2os consistiam na mudança do baseline até a 72a semana no estágio de fibrose, no escore total de atividade da doença hepática não alcoólica e nos subescores dos componentes da doença hepática gordurosa (esteatose, balonização do hepatócito e inflamação). Outros desfechos 2os incluíam mudança do baseline até a 72a semana nos níveis de enzimas hepáticas séricas, biomarcadores exploratórios, rigidez e esteatose hepática, peso corporal, metabolismo de glicose, pressão arterial e perfil lipídico. Os desfechos de segurança incluíam eventos adversos após início do tratamento através de avaliação clínica e laboratorial. 

De janeiro de 2017 a setembro de 2018, 320 pacientes foram randomizados para receber semaglutida na dose diária de 0,1 mg (80 pacientes); 0,2 mg (78 pacientes); 0,4 mg (82 pacientes) e placebo (80 pacientes). Do total, 95% dos pacientes completaram o estudo e 89% completaram o tratamento. Informações necessárias para avaliar desfechos primários e secundários estavam disponíveis em 87% dos pacientes que possuíam biópsia realizada na semana 72, já para os 13% restantes estes resultados foram classificados como sem resposta e dados foram tratados por imputação múltipla do grupo placebo. A porcentagem de pacientes com fibrose estágio F2 ou F3 em que a NASH foi resolvida sem agravamento da fibrose após a 72a semana (desfecho 1o) foi significativamente maior no grupo semaglutida quando comparado ao grupo placebo (59% no grupo semaglutida 0,4 mg versus 17% no grupo placebo; OR 6,87; IC95% 2,60 – 17,63). Resultados semelhantes foram encontrados na análise de sensibilidade em que a imputação múltipla foi usada para contabilizar dados ausentes (62% no grupo semaglutida de 0,4 mg versus 18% no grupo placebo; OR 7,33; IC95%, 2,92 a 18,44). A diferença entre a semaglutida de 0,4 mg e o grupo placebo nos pacientes que tiveram uma melhora de pelo menos um estágio de fibrose sem piora da NASH após 72 semanas (desfecho 2o confirmatório) não foi significativo (43% e 33%, respectivamente; OR 1,42; IC95%, 0,62 a 3,28; P=0,48). Resultados concordantes  foram encontrados na análise de sensibilidade para dados ausentes (50% no grupo semaglutida 0,4 mg e 35% no grupo placebo; OR 1,67; IC95%, 0,75 a 3,7). Os resultados das análises que incluíram todos os pacientes submetidos a randomização, ou seja, aqueles com qualquer estágio de fibrose (F1, F2 e F3) eram consistentes com a análise principal (que incluiu apenas pacientes com fibrose estágios F2  e F3) tanto para o desfecho 1o quanto para os desfechos 2os.

Entre todos os pacientes randomizados, houve um agravamento da fibrose hepática em, respectivamente, 10%, 8% e 5% dos pacientes no grupo semaglutida 0,1 mg; 0,2 mg e 0,4 mg. A porcentagem de pacientes que tinham resolução NASH e melhora ≥1 ponto no escore de atividade da doença hepática gordurosa não alcoólica foi observada em 71% dos paciente no semaglutide 0,1 mg, em 80% no grupo 0,2 mg e em 83% no grupo 0,4 mg em comparação com 44% no grupo placebo. Reduções nas enzimas hepáticas dependentes da dose foram observadas no grupo semaglutida. Também foram observadas reduções dose dependentes no grupo semaglutida no peso corporal e no nível de hemoglobina glicada nos pacientes com ou sem DM2. A porcentagem média de perda ponderal foi de 5% no grupo semaglutida 0,1 mg; 9% no grupo 0,2 mg; 13% no grupo 0,4 mg e 1% no grupo placebo. Em relação a segurança os distúrbios gastrointestinais foram os mais prevalentes, sendo também o principal motivo para descontinuar o tratamento. Eventos adversos graves foram relatados em uma porcentagem maior de paciente nos grupos semaglutida variando entre 15-19% versus 10% no grupo placebo. Nenhum caso de pancreatite aguda foi relatado. Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (cistos e pólipos) foram relatados em 15% dos pacientes no grupos semaglutida vs. 8% no grupo placebo, sendo os pólipos no intestino grosso e cisto renal  as neoplasias mais comuns. Neoplasias malignas foram relatadas em 3 pacientes (1%) do grupo semaglutida e em nenhum paciente no grupo placebo. No clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

• O fato do desfecho 1o não ter sido ajustado para o peso corporal, assim como os desfechos secundários não terem sido ajustados para múltiplas comparações, pode gerar um fator de confusão, uma vez que a melhora no escore de atividade para doença gordurosa não alcoólica, bem como o fator de proteção para progressão de  fibrose hepática podem também ter relação ao efeito da semaglutida na perda de peso e seu consequente efeito positivo na NASH;

• As mudanças de planejamento inicial ao longo do estudo foram um ponto negativo (ex: inicialmente iriam analisar apenas pacientes com graus de fibrose graus 2 e 3, durante julgamento foram acrescidos pacientes com fibrose grau 1).

Pílula do Clube: O presente estudo mostrou que o tratamento com semaglutida resultou numa porcentagem significativamente maior de pacientes com resolução da NASH em comparação ao placebo, no entanto nos faltam dados para mostrar se esta melhora se deve a perda ponderal ocasionada pela semaglutida ou a algum outro mecanismo da medicação, uma vez que os desfechos 1os e 2os não foram ajustados para peso corporal. 

Apresentado no Clube de Revista em 14/12/2020.

Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years - A Meta-analysis

 Lindsey C. Yourman, Irena S. Cenzer, W. John Boscardin, Brian T. Nguyen, Alexander K. Smith, Mara A. Schonberg, Nancy L. Schoenborn, Eric W. Widera, Ariela Orkaby, Annette Rodriguez, Sei J. Lee. 

JAMA Intern Med. Published online November 16, 2020.  

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2773065?resultClick=1

 

As diretrizes recomendam o uso de estatinas para prevenção primária em pacientes com idade entre 40 e 75 anos que tenham elevado risco cardiovascular em 10 anos. O tempo para benefício (TTB) da estatina não é conhecido. Para melhor individualização do uso de estatina em adultos mais idosos é necessário saber o TTB. O objetivo da metanálise foi identificar o TTB para o primeiro evento cardiovascular maior (MACE) em adultos com idade entre 50 e 75 anos.

Foram incluídos somente estudos com mais de 1.000 participantes, com idade média de 55 anos ou mais. Pelo foco ser em prevenção primária, foram selecionados estudos com menos de 15% dos participantes com doença cardiovascular prévia. Os autores identificaram os estudos através de revisões sistemáticas publicadas pela Cochrane e pela US Preventive Services Task Force, além de MEDLINE e Google Scholar. Para obter o TTB de cada estudo, foram utilizadas curvas de sobrevida de Weibull e simulações de Monte Carlo via cadeias de Marlov para estimativa de tempo para limiares de redução de risco absoluto (ARR) (0,2%, 0,5% e 1%) para cada estudo.

Foram identificados 8 ensaios clínicos randomizados, com um total de 65.383 participantes, dos quais 66,3% eram homens. O tamanho dos estudos variou entre 1.129 e 17.802 pessoas. A idade media variou de 55 (45-64) a 69 (65-75) anos. A prevalência de doença cardiovascular prévia foi de menos de 10% em todos os estudos. O tempo médio de acompanhamento variou de 2 a 6 anos. A redução absoluta do risco de MACE variou de 0,4-3,9%. Somente um estudo mostrou redução de mortalidade por todas as causas com o uso de estatinas e apenas um outro estudo demonstrou diminuição de mortalidade cardiovascular. Foram necessários 2,5 anos (IC95% 1,7 a 3,4) para prevenir um MACE por 100 adultos com idade entre 50-75 anos tratados com estatina. 

Essa metanálise de sobrevida sugere que a prescrição de estatinas como prevenção primária é mais adequada para adultos com idade entre 50-75 anos com expectativa de vida superior a 2,5 anos. Individualmente, os pacientes podem ser mais bem atendidos aplicando o TTB de estudos individuais que se enquadrem nas suas características específicas. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:

• Não foi realizada revisão sistemática. No entanto, os autores esclareceram bem os métodos de pesquisa e os critérios parecem adequados; 

• Levando em conta a ideia de analisar populações com idade mais avançada, chama atenção o fato do valor de 50 anos ser arbitrário, pois não se enquadra em definição de população idosa; 

• Nenhum dos estudos era com sinvastatina, a estatina disponível no SUS;

• Não se espera que pessoas perto dos 50 anos geralmente tenham uma expectativa de vida menor do que 2,5 anos, logo, este seria um tempo curto para o benefício da estatina em redução de MACE;

• Não foi levado em conta o risco cardiovascular dos pacientes.

Pílula do Clube: Este estudo demonstrou que o tempo de tratamento com estatina para prevenção primário de 1 MACE em 100 pacientes com 50 a 75 anos é de 2,5 anos. Logo, pode-se utilizar este tempo para considerar ou não o uso de estatina em pacientes com alguma condição que limite a sua expectativa de vida.

Discutido no Clube de Revista em 07/12/2020.