Extent of Surgery for Papillary Thyroid Cancer Is Not Associated With Survival: An Analysis of 61,775 Patients

Mohamed Abdelgadir Adam, John Pura, Lin Gu, Michaela A. Dinan, Douglas S. Tyler, Shelby D. Reed, Randall Scheri, Sanziana A. Roman, and Julie A. Sosa.

Ann Surg 2014, 260(4):601-5.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hed.21504/abstract

Trata-se de estudo de base populacional com o objetivo de avaliar a associação entre extensão do tratamento cirúrgico e sobrevida geral em paciente com carcinoma papilar de tireoide (CPT) e correlação com tamanho tumoral. Os dados foram extraídos por profissionais treinados e certificados, através do National Cancer Database, um banco de dados de grande abrangência dos EUA, onde são registrados mais de 85% dos cânceres de tireoide recém diagnosticados. Foram incluídos pacientes com CPT com até 4 cm de extensão que tinham sido operados entre 1998 e 2006 (n=61.775). Foram excluídos pacientes com menos de 18 anos, portadores de outras neoplasias e com histologia variante insular. Os pacientes foram divididos de acordo com o procedimento realizado: lobectomia total com ou sem istmectomia vs. tireoidectomia total, quase-total ou subtotal. A sobrevida geral foi avaliada pelo método de Kaplan Meier, tanto na população total, como nos grupos com tumores de 1-2 cm e 2,1-4 cm. Foi conduzida análise multivariada com objetivo de corrigir para confundidores relacionados ao paciente (ex. comorbidades) e ao tumor (multifocalidade, limites cirúrgicos, extensão extratireoidiana, ect). Foram realizadas três análises de sensibilidade: 1. Excluiu-se os pacientes submetidos à tireoidectomia quase-total ou sub-total; 2. Excluiu-se os dados faltantes sobre comorbidades, extensão extratireoidiana e multifocalidade (disponíveis apenas após 2004); 3. Incluiu-se apenas os pacientes com dados completos. Dos pacientes incluídos, 11% realizaram lobectomia e 89% tireoidectomia. Os pacientes submetidos à tireoidectomia apresentavam mais frequentemente doença multifocal, doença com extensão extra tireoidiana, metástases nodais e à distância e margens positivas, quando comparados àqueles que fizeram lobectomia. A sobrevida geral não ajustada foi maior no grupo tireoidectomia em 5, 10 e 14 anos quando comparada ao grupo lobectomia (97,2% vs. 96,9%; 92,9% vs. 91,4% e 86,6% vs. 84,4%, respectivamente; P = 0,001). Quando realizada correção para outros fatores de risco conhecidos, tal diferença entre os grupos tireoidectomia total vs. lobectomia não se confirmou na coorte geral [HR 1,05 (IC95% 0,88-1,26)] e nos grupos com tumores de 1-2 cm [HR 0,98 (IC95% 0,73-1,07)] ou 2,1-4 cm [HR 0,96 (IC95% 0,84-1,09)]. Também não se evidenciou diferença de mortalidade entre os grupos nas análises de sensibilidades. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Pontos fortes do estudo: Grande número de pacientes; ajustes para outros fatores de mau prognóstico;

·         Apesar de não se poder excluir viés de aferição e possíveis dados faltantes/erros no registro dos dados, foram feitas análises de sensibilidade com vistas a minimizar tais vieses;

·         Os resultados desde estudo discordam dos publicados por Bilimoria et al em 2007; tal estudo foi realizado nesta mesma base de dados entre 1985 a 1998 e mostrou redução de sobrevida global em pacientes com CPT submetidos à lobectomia quando a lesão inicial era > 1 cm, mas ajustes para confundidores não foram feitos.

Pílula do clube: Não há diferença em relação à mortalidade geral nos pacientes com CPT de até 4 cm submetidos à lobectomia vs. tireoidectomia total. Contudo, tal desfecho não é o único parâmetro na decisão sobre a extensão da cirurgia a ser realizada; outros desfechos importantes não avaliados por este trabalho (recidiva local e complicações pós-operatórias) poderiam mudar a perspectiva da abordagem de tratamento.

Discutido no Clube de Revista de 16/01/2017.

Dynamic risk stratification in differentiated thyroid cancer patients treated without radioactive iodine

Denise P Momesso, Fernanda Vaisman, Samantha P Yang, Daniel A Bulzico, Rossana Corbo, Mario Vaisman, R. Michael Tuttle

J Clin Endocrinol Metab 2016, 101(7):2692-700.

http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2015-4290

            Trata-se de coorte retrospectiva de 507 pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) submetidos à lobectomia (L) ou tireoidectomia total (TT)  sem receber I¹³¹, avaliados com o objetivo de validar definições de resposta terapêutica dinâmicos e  desfechos clínicos relacionados, principalmente risco de persistência ou recorrência. Este sistema de resposta terapêutica já foi validado para pacientes tratados com TT e I¹³¹. Do total, 280 pertenciam ao Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, USA e os outros 227 foram avaliados na UFRJ e Instituto Nacional do Câncer (INCA) RJ/Brasil. O seguimento mínimo foi de 24 meses após a terapia inicial (exceto se desfecho clínico atingido antes deste período). O seguimento – a cada 6 meses no 1^o ano e a cada 6-12 meses após, foi baseado na estratificação dinâmica de risco do indivíduo. O tratamento inicial recebido foi lobectomia (n=187) ou TT (n=320). A média de idade foi de 43,7 anos, 88% eram mulheres, 85,4% foram classificados como baixo risco e 14,6% foram considerados de risco intermediário. Doença estrutural persistente/recorrente foi observada em 0% daqueles com excelente resposta à terapia (tireoglobulina não estimulada [Tg NE] para TT 0,2 ng/ml e para L 30 ng/ml, anticorpo anti-Tg (AATg) indetectável e imagem negativa – n=326); em 1,3% daqueles com resposta indeterminada  (Tg NE para TT 0,2–5 ng/ml, estabilidade ou declínio de AATg e/ou achados de imagem não específicos – n= 2/152); em 31,6%  daqueles com resposta bioquímica incompleta (Tg NE para TT 5 ng/ml e para L 30 ng/ml e/ou aumento da Tg com níveis similares de TSH e/ou aumento do AATg com imagem negativa – n=6/19); e em 100% daqueles com resposta estrutural incompleta – n=10/10 (P=0,001). Proporção significativa de pacientes com Tg NE positiva no pós-operatório sem I¹³¹ apresentaram declínio deste marcador ao longo do tempo, mesmo sem terapias adicionais. Conforme os resultados, as estimativas iniciais de risco para persistência e recorrência do ATA foram significativamente modificadas baseados na resposta a terapia inicial, logo, a proposta para avaliação dinâmica de resposta ao tratamento nos pacientes submetidos TT sem I¹³¹ e lobectomia é uma ferramenta efetiva durante o seguimento, podendo mudar a necessidade de terapias complementares. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

•      A avaliação de resposta à terapia inicial na TT/lobectomia sem I¹³¹ foi capaz de identificar pacientes com alto risco para doença recorrente, colocando a dosagem da TG em papel decisivo durante o seguimento;

•      O uso de I¹³¹ após TT a fim apenas de facilitar o seguimento poderá ser dispensado;

•      Uma resposta excelente à terapia diminui dramaticamente o risco de recorrência tanto no baixo quanto no intermediário risco nos pacientes em questão;

•      A resposta indeterminada se aproxima muito da resposta excelente, relacionada a um bom prognóstico, sugerindo que esses pacientes podem ser manejados de forma conservadora

Pílula do Clube: A avaliação dinâmica da resposta ao tratamento de pacientes submetidos à tireoidectomia total ou lobectomia sem I¹³¹ mostrou ser ferramenta efetiva no seguimento deste tratamento.

Discutido no Clube de Revista de 09/01/2017.

Diabetes and Cause- Specific Mortality in Mexico City

Jesus Alegre-Díaz, William Herrington, Malaquías López-Cervantes, Louisa Gnatiuc, Raul Ramirez, Michael Hill, Colin Baigent, Mark I. McCarthy, Sarah Lewington, Rory Collins, Gary Whitlock, Roberto Tapia-Conyer, Richard Peto, Pablo Kuri-Morales, and Jonathan R. Emberson.

N Engl J Med 2016, 375:1961-1971.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1605368#t=article

Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo com seguimento de 12 anos. O recrutamento dos pacientes foi realizado na Cidade do México entre 1998 e 2004, incluindo indivíduos acima de 35 anos residentes em dois distritos da cidade. Os pacientes incluídos responderam a questionário socioeconômico e coletaram amostra de sangue. O desfecho avaliado foi mortalidade (busca ativa em registro nacional seguida de visitas domiciliares para confirmação). Morte devida ao diabetes era considerada apenas quando ocorria por evento hiperglicêmico agudo. Na análise estatística utilizou-se o modelo de regressão de COX para avaliação de diabetes e mortalidade, ajustado para idade ao diagnóstico, fumo, e características antropométricas, calculando-se a taxa média de proporções entre pessoas com e sem diabetes. A análise de mortalidade foi estratificada por idade e por ter ou não diabetes. Pacientes com comorbidades prévias e maiores de 85 anos foram excluídos do estudo. Participaram do estudo 47.887 homens e 98.159 mulheres. A média de idade entre os pacientes diabéticos era de 59 anos e entre os não diabéticos era de 50 anos. Cerca de 34% dos pacientes com diabetes tinham HbA1c acima de 10%; 70% eram tratados com sulfoniluréias  e 19%  com metformina. Os pacientes com diabetes tiveram maior mortalidade durante o estudo; sendo que o impacto do DM sobre a mortalidade parecia diminuir com a idade: 5,4 (IC95% 5,0-6,0) entre 35 e 59 anos, 3,1 (IC95% 2,9-3,3) entre 60 e 74 anos e 1,9 (IC95%, 1,8-2,1) no grupo de 35-44 anos. A prevalência de diabetes foi aumentando progressivamente com a idade, chegando a 20% aos 60 anos. Na análise de mortalidade por causa específica, os pacientes diabéticos morreram mais por problemas renais [RR 20,1(IC95% 17,2 -23,4)] e cardíacos [RR 3,7 (IC95% 3,2 -4,2)]. De todas as mortes registradas 8 % faleceram diretamente devido a crises agudas relacionadas ao diabetes. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Este foi um dos primeiros estudos a ser realizado em um país subdesenvolvido, aproximando-se muito mais da realidade latina que estudos prévios;

·         A mortalidade dos pacientes diabéticos neste estudo foi maior, quando comparada com estudos prévios (realizados em países desenvolvidos). Esta diferença pode estar relacionada a pior controle do DM e de comorbidades e/ou diferenças sócio-econômicas;

·         Este estudo demonstrou alta prevalência de diabetes na população estudada (até 20%) quando comparado com outros estudos. O estudo demonstra uma realidade mais consistente com pacientes cronicamente descompensados e portadores de múltiplas complicações;

·         Uma grande proporção dos pacientes utilizava glibenclamida e um proporção pequena deles utilizava metformina, o que não seria esperado em grupo de pacientes com DM2;

·         Os pacientes com diabetes além de apresentarem um risco maior de morte por qualquer causa, tiveram maiores taxas de doenças que podem estar associadas a mau controle glicêmico, como doença renal e cardiovascular.

Pílula do Clube: Esta coorte retrospectiva em população latina mostra maior mortalidade dentre pacientes com diabete quando comparada com populações de países desenvolvidos, especialmente por causas renais e cardíacas.

Discutido no Clube de Revista de 07/12/2016.

Comparative prognostic performance of definitions of prediabetes: a prospective cohort analysis of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study

Bethany Warren, James S Pankow, Kunihiro Matsushita, Naresh M Punjabi, Natalie R Daya, Morgan Grams, Mark Woodward, Elizabeth Selvin

Lancet Diabetes Endocrinol 2017, 5(1):34-42 

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(16)30321-7/abstract

Trata-se de um estudo de coorte prospectivo com o objetivo de comparar a capacidade de predizer complicações clínicas maiores entre as diversas definições de pré-diabetes. Foram utilizados os seguintes critérios diagnósticos: glicemia de jejum (GJ) 100-125 mg/dL, teste oral de tolerância a glicose com 75 g (TOTG) 140-199 mg/dL e hemoglobina glicada (HbA1C) 5,6-6,4% definidos pela ADA; GJ 110-125 mg/dL da OMS e HbA1C 6,0-6,4% do International Expert Committee (IEC). Os dados avaliados fazem parte do banco do estudo ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), cuja população foi composta por 15.972 indivíduos americanos de 45 a 64 anos. Tais indivíduos foram incluídos entre 1987 e 1989 e seguidos até 2010 a 2013 com visitas a cada 3 anos. Os critérios de exclusão foram diagnostico definido de diabetes (DM2), doença arterial coronariana (DAC), doença arterial periférica (DAP) e doença renal crônica (DRC). Foram dosadas GJ e HBA1C em 10.844 pacientes que atenderam à visita 2 do estudo ARIC e realizados GJ e TOTG em outros 7.194 pacientes que compareceram a visita 4. Calculou-se a sensibilidade, especifidade, valor preditivo positivo e negativo, razão de verossimilhança positiva e negativa e estatística C (área sob a curva ROC) para cada um dos critérios de pré-diabetes vs. normoglicemia para a avaliação dos seguintes desfechos: incidência de DM, DRC, DAC (único desfecho adjudicado), DAP e morte por todas as causas.

Em relação à prevalência de pré-diabetes no baseline, observou-se um maior número de casos quando utilizado o critério de glicemia de jejum da ADA (38% do grupo incluído na visita 2 e 30% do grupo da visita 4), quando comparado à HBA1C, principalmente utilizando o critério do IEC (9% do grupo incluído na visita 2). Os critérios de HBA1C definido pela ADA (5,6-6,4%) e pelo IEC (6,0-6,4%), bem como a glicemia de jejum da OMS (110-125 mg/dL) foram mais específicos na predição de incidência de DM2, DAC, DRC e DAP e morte por todas as causa; já a definição da ADA para GJ e TOTG foram mais sensíveis para tais desfechos. Em relação à estatística C, o uso da HBA1C como critérios de pré-diabetes se mostrou estatisticamente melhor do que GJ (definida tanto pela ADA como OMS) para predição de DRC, DAC, DAP e mortalidade de todas as causas; contudo tal diferença se manteve <0,02 pontos na maioria dos desfechos analisados, sendo considerada pequena e possivelmente não relevante. Utilizando o critério de HBA1C da ADA, houve uma melhora do Continuous net reclassification index (cNRI)  para DAC, DAP e mortalidade de todas as causas quando comparada à GJ definida pela ADA ou OMS; tal melhoria foi principalmente às custas de reclassificação dos não-eventos devido à maior especificidade da HBA1C. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·      Uma limitação importante do estudo foi o seu desenho algo confuso. Não houve uma comparação direta entre glicemia de jejum, hemoglobina glicada e teste oral de tolerância à glicose na população geral do baseline;

·       Outra limitação foi a disponibilização de resultados importantes apenas no apêndice, como por exemplo, o cNRI e os valores de estatística C ajustados (o apêndice não se está facilmente disponível);

·       Pelo fato de HBA1C ter sido dosada em amostras de sangue armazenadas a posteriori, os pacientes não foram informados do seu resultado, diferentemente dos pacientes com diagnostico de pré-diabetes definido pela glicose em jejum e TOTG. Isso possibilitaria um maior controle dos fatores cardiovasculares no grupo que foi informado.

Pílula do clube: Os pacientes com diagnostico de pré-diabetes definido pela HBA1C parecem ter maior risco de complicações crônicas em longo prazo, quando comparados aos que foram diagnosticados somente pelo critério de glicemia de jejum.

Discutido no Clube de Revista de 12/12/2016.

Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systematic review and meta-analysis

Yuli Huang, Xiaoyan Cai, Weiyi Mai, Meijun Li, Yunzhao Hu

BMJ 2016;355:i5953

http://www.bmj.com/content/355/bmj.i5953

Aumento de risco cardiovascular em pacientes com diabetes mellitus é consenso, porém, em relação ao pré-diabetes, os resultados são contraditórios. Esta revisão sistemática com metanálise incluiu 53 artigos em que foram avaliados glicemia e outros fatores de risco cardiovasculares e eventos cardiovasculares como desfecho, totalizando 1.611.339 participantes. Quarenta e cinco dos 53 estudos tinham qualidade boa pelo critério de Newcastle-Ottawa. O desfecho primário foi um composto de eventos cardiovasculares (doença coronariana, acidente vascular encefálico e outros tipos de doença cardiovascular) e mortalidade por todas as causas. Os critérios de pré-diabetes utilizados foram: A) glicemia de jejum alterada pelo critério da ADA (IFG-ADA; ³ 100 mg/dL); B) glicemia de jejum alterada pelo critério da OMS (IFG-OMS); ³ 110 mg/dL); C) tolerância diminuída à glicose (IGT): glicemia 2 horas após sobrecarga de glicose entre 140 a 200 mg/dL; D) combinação entre IFG-ADA e IGT; E) Hemoglobina glicada (HbA1c) pela ADA (5,7-6,4%) ou F) HbA1c alterada pelo NICE (6,0-6,4%). Quando comparados com pacientes normoglicêmicos, houve aumento de risco de 1,05 vezes (OR 1,05 IC95% 1,02-1,08), 1,26 vezes (OR 1,26 IC95% 1,16-1,37), 1,3 vezes (OR 1,30 IC95% 1,19-1,42), 1,17 vezes (OR 1,17 IC95% 1,09-1,25) e 1,25 (OR 1,25 IC95% 1,01-1,55) nos pacientes com pré-diabetes pelos critérios de IFG-ADA, IFG-OMS, IGT, HbA1c-ADA e HbA1c-NICE, de apresentar o desfecho primário (composto de eventos cardiovasculares), respectivamente. Em relação aos pacientes normoglicêmicos, pacientes com pré-diabetes pelo critério IFG-ADA, IFG-OMS e IGT apresentam mortalidade por todas as causas maior (OR 1,13 IC95% 1,02-1,25, OR 1,13 IC95% 1,05–1,21 e OR 1,32 IC95% 1,23 – 1,4, respectivamente). Utilizando os critérios de combinação de IFG+IGT ou por HbA1c ADA e NICE não houve diferença no risco de morte por todas as causas. Durante o clube de revista foram levantados os seguintes pontos:

·         O perfil glicêmico foi avaliado apenas no basal; com isso não é possível esclarecer se o desfecho foi devido à alteração inicial da glicemia ou devido à progressão para diabetes mellitus;

·         Metade dos estudos não realizou teste oral de tolerância à glicose, então é possível que alguns participantes classificados como pré-diabetes por GJA também tenham tolerância à glicose diminuída. Isto pode gerar confusão na interpretação de dados. O risco de eventos cardiovasculares e de mortalidade que foi atribuído aos participantes com GJA pode ser devido, em partes, à IGT (que é desconhecida);

·         Há apenas um estudo que avaliou o risco cardiovascular pelos critérios de Hba1c ADA ou NICE.

Pílula do clube: Há aumento de risco cardiovascular (doença coronariana, AVC e mortalidade por todas as causas) nos pacientes com pré-diabetes vs. normoglicêmicos pelos diferentes critérios existentes (IFG, IGT e HbA1c).

Discutido no Clube de Revista de 05/12/2016.

Screening and brief intervention for obesity in primary care: a parallel, two-arm, randomised trial

Paul Aveyard, Amanda Lewis, Sarah Tearne, Kathryn Hood, Anna Christian-Brown, Peymane Adab, Rachna Begh, Kate Jolly, Amanda Daley, Amanda Farley, Deborah Lycett, Alecia Nickless, Ly-Mee Yu, Lise Retat, Laura Webber, Laura Pimpin, Susan A Jebb

Lancet 2016, 388(10059): 2492-2500.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)31893-1/abstract

Trata-se de um ensaio clinico randomizado realizado com 157 médicos de atenção primária do sul da Inglaterra que avaliou o rastreio e intervenções breves no manejo da obesidade. Foram avaliados todos os pacientes que procurassem a atenção primária por qualquer motivo, sendo realizado avaliação antropométrica e incluídos os maiores de 18 anos e obesos (IMC>30). Forma excluídos gestantes, pacientes submetidos a cirurgia bariátrica, aqueles que estavam ou encerraram nos últimos 3 meses tratamento clínico para obesidade, que não falassem inglês fluente ou por razões médicas diversas. Pacientes randomizados para a intervenção foram encaminhados ativamente para um programa de perda de peso com 12 sessões semanais de 1 hora de terapia comportamental em grupo. Pacientes randomizados para o grupo controle receberam aconselhamento por parte do médico sobre mudanças comportamentais para com benefício para a saúde. Os pacientes incluídos realizaram avaliação antropométrica com avaliação de peso, estatura e massa magra no inicio e após 12 meses e receberam ligação telefônica após 3 meses para avaliação de peso e aderência as orientações. Também foi realizado questionário ao final da consulta para avaliar percepção dos pacientes a intervenção do médico. O desfecho primário foi a perda de peso em 12 meses. Os demais desfechos foram a perda de peso auto relatada em 3 meses, a proporção de pacientes que perderam 5 ou 10% do peso, o custo por Kg ou IMC reduzido, a adequação do médico ao protocolo, a percepção dos pacientes às intervenções e a aderências às medidas para perda de peso. A amostra foi calculada estimando um seguimento de 70% dos pacientes, com 30% comparecendo aos grupos e reduzindo 3,5Kg ao final de 1 ano no grupo intervenção. Para o grupo controle foi estimado tentativa de perda de peso em 10%, com redução de 1,2Kg ao final do seguimento. Foi realizada análise do desfecho primário na população por intenção de tratar com modelo linear de efeitos mistos e análises de sensibilidade pré-especificadas, utilizando dados obtidos e métodos imputados, para avaliar robustez dos dados. Para os desfechos secundários foi utilizado um modelo de regressão logística de efeitos mistos para comparação entre os grupos.

Foram incluídos 1882 pacientes, sem diferenças significativas entre os participantes e não participantes e 75% dos pacientes completaram o tempo de estudo. No grupo intervenção, 77% aceitou encaminhamento para os grupos, 40% compareceu no programa. No grupo controle 9% compareceu ao programa. Ao final do estudo, os pacientes que receberam a intervenção perderam 2,4 Kg, uma redução de -1,41 Kg (IC95% -1,96 a -0,85) em relação ao grupo controle. Em 3 meses houve uma diferença de 1,73 Kg (IC95% 1,54 a 2,17) entre os grupos. Os pacientes do grupo intervenção perderam 5 ou 10% do peso em 25% (OR 2,11) e 12% (OR 2,41) dos casos respectivamente. Pacientes que recebera a intervenção tiveram uma chance muito maior de realizar medidas objetivando a perda de peso em 3 (OR 5,01) e em 12 meses (OR  4,33). A maioria deles (~90%) considerou a intervenção apropriada ou útil. Médicos tiveram boa aderências ao protocolo do estudo (72-91%). Durante o clube foram discutidos os seguintes pontos

·         Intervenções breves em atenção primária são efetivas para redução de peso com um baixo custo em relação a outros tratamentos para a obesidade;

·         As baixas taxas de comparecimento, em especial do grupo controle, demonstram a dificuldade de se aplicar esse método;

·         Estas intervenções podem ser aplicadas em larga escala, podendo ser utilizadas na saúde pública, porém a necessidade de avaliar estratégias para maior adesão dos pacientes a estes programas.

Pílula do Clube: Rastreamento e intervenções breves para obesidade em atenção primária é efetivo na perda de peso com baixo custo e pode ser utilizado em associação com outras medidas, atentando para a necessidade de avaliação de estratégias que aumentem a adesão.

Discutido no Clube de 28/11/2016.

Nonfasting Mild-to-Moderate Hypertrigliceridemia and Risk of Acute Pancreatitis

Simon B. Pedersen, Anne Langsted, Børge G. Nordestgaard 

JAMA Intern Med, 2016. Published online November 7, 2016. http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2580722

Trata-se de coorte prospectiva de dinamarqueses, etnia branca, que participavam de dois estudos: Copenhagen City Heart Study e General Population Study. Foram excluídos pacientes que tiveram pancreatite ou IAM prévio, sendo incluídos 116.550 indivíduos. Os eventos eram rastreados por internações hospitalares através de código de CID e morte pelo registro hospitalar dinamarquês. Os triglicerídeos foram coletados sem jejum. Os indivíduos foram categorizados de acordo com os níveis séricos de triglicerídeos: <89, 89-176, 177-265, 266-353, 354-442 e > 443mg/dL. Os participantes foram seguidos por uma média de 6, 7 anos e eram acompanhados até término do estudo (novembro de 2015), morte (17.331), evento ou emigração (598). Hazard Ratio (HR) foi estimado para avaliar IAM e pancreatite usando modelo de regressão proporcional de cox ajustado para idade e sexo OU idade, sexo e fatores de risco (educação, fumo hipertensão, uso de estatina). Outros 4 modelos de ajuste foram realizados: uso de álcool, IMC e DM, HDL, e tempo desde a última alimentação. Viés de diluição de regressão foi corrigido por métodos não paramétricos.

Dos 116.550 indivíduos incluídos, 434 desenvolveram pancreatite e 3.942 desenvolveram IAM. Quando avaliado o desfecho pancreatite, o grupo com triglicerídeos <89 mg/dL foi considerado como referência. Comparado a este grupo, os indivíduos com nível de triglicerídeos 89-176mg/dL apresentaram HR de 2,3 (IC95% 1,3-4,0); 177-265mg/dL apresentaram HR 2,9 (IC95%, 1,4-5,9) e indivíduos com triglicerídeos > 442 mg/dL HR de 8,7 (IC95% 3,7-20,0). O HR com ajuste multivariado para pancreatite foi de 1,17 a cada 89 mg/dL. Com o ajuste para diabetes e IMC o risco foi atenuado, contudo permaneceu significativo. Na análise para IAM os achados foram semelhantes. Comparado ao grupo com triglicerídeos <89 mg/dL, os indivíduos com nível de triglicerídeos 89-176 apresentaram HR de 1,6 (IC95% 1,4-1,9), entre 176-265mg/dl foi 2,2 (IC95%, 1,9-2,7); entre 265-353 foi 2,8 (IC95%, 2,0-3,9) e no grupo com triglicerídeos > 442 mg/dL o HR foi de 3,4 (IC95% 2,4-4,7). Durante o Clube os seguintes pontos foram discutidos:

• Os consensos atuais diferem quanto ao ponto de corte para tratamento de hipertrigliceridemia, e não há estudos até o momento que embasem este valor, variando conforme opinião de especialista de cada local;
• O estudo utilizou a medida dos triglicerídeos sem jejum. Estudos anteriores demonstraram uma diferença pequena entre o jejum e o pós-prandial (até 26mg/dL), o que suportaria esta prática;
• Indivíduos com triglicerídeos aumentados apresentam também outros fatores de risco para pancreatite, contudo, mesmo após ajustes permaneceu significativo, indicando aumento de risco independente;
• Apesar de não ser um ECR, o estudo é a melhor evidência até o momento sobre hipertrigliceridemia e risco de pancreatite. Estudos com outros delineamentos devem ser realizados para entender o quanto o tratamento preveniria um evento neste grupo.

Pílula do Clube: Hipertrigliceridemia leve a moderada se associa com aumento de risco de pancreatite, contudo não sabemos o quanto uma intervenção diminuiria este risco, portanto, estudos de intervenção devem ser realizados com tal objetivo.

Discutido no Clube de Revista de 21/11/2016.

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes

Steven P. Marso, Stephen C. Bain, Agostino Consoli, Freddy G. Eliaschewitz, Esteban Jódar, Lawrence A. Leiter, Ildiko Lingvay, Julio Rosenstock, Jochen Seufert, Mark L. Warren, Vincent Woo, Oluf Hansen, Anders G. Holst, Jonas Pettersson, and Tina Vilsbøll, for the SUSTAIN-6 Investigators.

N Engl J Med 2016, 375:1834-1844.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607141#t=article

            Trata-se de ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo controlado, objetivando avaliar a não inferioridade do semaglutide vs. placebo quanto à segurança cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2). Os pacientes foram randomizados para 0,5 ou 1 mg de semaglutide ou placebo por 109 semanas (104 de tratamento e 5 de seguimento). Pacientes com DM2 e HbA1c ≥7%, ≥50 anos com doença cardiovascular (DCV) prévia, insuficiência cardíaca (classe II ou III), ou doença renal crônica (DRC) estágio ≥3, ou ≥60 anos com pelo menos um fator de risco cardiovascular eram elegíveis. Critérios de exclusão incluíam tratamento recente com inibidores da DPP-4 ou com análogos do GLP-1 ou insulina que não basal ou pré-mistura, evento coronariano ou cerebrovascular agudo recente, plano de revascularização carotídea, coronariana ou periférica e diálise. O tratamento dos pacientes era feito de acordo com as diretrizes locais visando controle glicêmico efetivo. O desfecho primário era um composto de morte por causas cardiovasculares, infarto não fatal e AVC não fatal. Desfechos secundários incluíram desfecho cardiovascular composto expandido (morte por causas cardiovasculares, infarto não fatal, AVC não fatal, revascularização e hospitalização por angina instável ou insuficiência cardíaca), desfecho composto por morte por todas as causas, infarto não fatal, AVC não fatal, complicações de retinopatia e de nefropatia. Foram randomizados 3.297 pacientes, 83% com DCV, 58,8% tinham DCV sem DRC, 10,7% tinham apenas DRC, 13,4% tinham tanto DCV quanto DRC e 17% tinham apenas fatores de risco. A duração do DM2 foi de 13,9 anos e a HbA1c média era de 8,7%. Os pacientes foram seguidos em média por 2,1 anos.

O desfecho primário ocorreu em 6,6% no grupo do semaglutide e em 8,9% no grupo placebo (HR 0,74, IC95% 0,58-0,95, P<0,001 para não-inferioridade, P=0,02 para superioridade), sendo a redução carregada pela menor taxa de AVC não fatal (1,6% no grupo do semaglutide vs. 2,7% no grupo placebo, HR 0,61, IC95% 0,38-0,99, P=0,04). O risco de morte cardiovascular foi semelhante (2,7% no grupo tratado vs. 2,8% no grupo placebo; HR 0,98, IC95% 0,65-1,48). Não houve diferença de desfecho entre as diferentes doses de semaglutide. HbA1c foi 0,7 pontos percentuais menor no grupo semaglutide 0,5 mg e 1,0 ponto percentual menor no grupo semaglutide 1 mg vs. placebo (P<0,001). O grupo placebo recebeu mais medicações hipoglicemiantes ou insulina. Os grupos tratados com semaglutide 0,5 mg e 1 mg tiveram perda de peso de 2,9 kg e 4,3 kg vs. placebo (P<0,001). As complicações de retinopatia ocorreram em 3% no grupo do semaglutide e em 1,8% no grupo placebo (HR 1,76, IC95% 1,11-2,78, P=0,02). Nefropatia ocorreu em 3,8% no grupo recebendo semaglutide vs. 6,1% no grupo placebo (HR 0,64, IC95% 0,46-0,88, P=0,005). A pressão arterial sistólica foi 2,6 mmHg menor no grupo tratado com 1 mg de semaglutide vs. placebo (P<0,001). Não houve diferença na incidência de neoplasias ou de pancreatite. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         A análise de superioridade aplicada no estudo não foi pré-especificada, o que diminui a validade dos achados;

·         Trata-se de um grupo heterogêneo de pacientes, pois o risco de desenvolver eventos cardiovasculares é bastante diferente entre aqueles com DCV prévia e aqueles com fatores de risco;

·         O desfecho composto combinado foi menor às custas de AVC não fatal, não havendo diferença na mortalidade;

·         A comparação de desfecho entre os grupos fica prejudicada porque o grupo placebo deveria ter atingido um controle glicêmico semelhante ao grupo que recebeu semaglutida. A diferença de HbA1c ao final do estudo pode ser o motivo dos menores desfechos no grupo semaglutida, e não a droga em si. Outro fator que dificulta a análise dos achados foi a diferença na pressão arterial entre os dois grupos;

·         Diferentemente do estudo LEADER, que avaliou a segurança cardiovascular de outro análogo do GLP-1 (liraglutide), nesse estudo houve um número maior de pacientes no grupo placebo recebendo medicações cardiovasculares adicionais ao final do seguimento;

·         Preocupa o aumento de complicações de retinopatia ocorrido no grupo do semaglutide a despeito de um melhor controle glicêmico. Os eventos ocorreram em curto período de tempo e podem ser efeito direto do medicamento.

Pílulas do clube: Em um grupo de pacientes com alto risco cardiovascular, o uso de semaglutide mostrou, em análise de superioridade não pré-especificada, reduzir o desfecho primário composto, sendo o resultado carregado pela menor taxa de AVC não-fatal. O maior risco de desenvolver retinopatia a despeito de um melhor controle glicêmico é preocupante.

Discutido no Clube de Revista de 14/11/2016.

Association between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis.

Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM, Braunwald E, Sabatine MS.

JAMA 2016, 316(12):1289-97.

http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2556125

Trata-se de metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) avaliando tratamentos para reduzir LDL e desfechos cardiovasculares. Estudos foram selecionados através de pesquisa no Medline e Embase (termos LDL lowering e clinical outcomes), pesquisa nas referências dos autores, de artigos originais, de revisões e de metanálises, revisão dos resumos dos eventos de medicina cardiovascular nos últimos dois anos e contato com especialistas. Foram incluídos ECRs com duração maior que 6 meses, que relataram pelo menos 50 eventos cardiovasculares, em que houvesse a descrição de infarto do miocárdio como um dos desfechos, e que avaliaram apenas uma intervenção. Foram excluídos estudos que avaliaram paciente com patologias que comprovadamente reduzem eficácia das estatinas (renais crônicos, insuficiência cardíaca) ou aqueles com drogas com efeitos cardiovasculares off-target conhecidos. Desfechos extraídos foram os que mais se aproximavam do objetivo da avaliação deste estudo (morte por causa cardiovascular, IAM, síndrome coronariana aguda, revascularização e acidente vascular encefálico) e avaliada a relação entre redução absoluta de LDL e ocorrência de eventos cardiovasculares. As intervenções foram divididas em a) Estatinas, b) Não-estatinas que reduzem LDL através de redução do colesterol intrahepático e que foram avaliadas em estudos de desfechos cardiovasculares (dieta, sequestradores de ácidos biliares, bypass gastroileal e Ezetimibe), c) intervenções que não reduzem LDL por hiperexpressão dos receptores de LDL (fibrato, niacina, inibidores da CETP) e d) Inibidores PCSK9. Estes últimos foram avaliados em separado, pois os estudos de desfechos cardiovasculares ainda estão em andamento, sendo utilizados apenas dados já publicados. Para análise estatística foi feita meta-regressão utilizando modelo de efeitos randômicos, para avaliar o efeito da redução percentual do LDL com estatinas no risco de eventos. Foi calculada a estimativa de probabilidade máxima restrita para avaliar a variabilidade entre os estudos. A associação entre LDL e taxa de eventos maiores em cinco anos foi avaliada através de meta-regressão de efeitos randômicos de cada grupo de tratamento. Os estudos divididos em prevenção primária, secundária ou mista.

Foram selecionados 49 estudos, 25 com estatinas, 9 com fibratos, 4 com dieta, 3 com niacina, 3 com inibidores da CETP, 2 com inibidores do PCSK9, 2 com sequestradores de ácidos biliares, 1 com ezetimibe, 1 com bypass ileal. Estatinas se associaram a redução de 23% de eventos para cada 1mmol/l (38,7 mg/dL) de redução do LDL, com resultado similar entre estudos de prevenção primária e secundária. Este efeito foi principalmente devido a redução absoluta do LDL. Quando avaliados em conjunto, os tratamentos do grupo B tiveram redução de 25% de eventos para cada 1mmol/l (38,7 mg/dL) de redução do LDL, sem diferença em relação às estatinas. Quando avaliados em conjunto estatinas e os tratamentos do grupo B houve redução de 23% de eventos. O RR de cada um destes cinco tratamentos ficou a menos de 2% da linha de meta-regressão, sugerindo benefício clínico de todas as intervenções. O uso da niacina não se associou com redução de eventos. Fibratos se associaram com redução de eventos, mas sem significância estatística quando avaliada redução do colesterol não-HDL. Os inibidores da CETP não se associaram com redução do risco cardiovascular. Com a utilização dos inibidores do PCSK9 houve uma redução de 51% de eventos para cada 1mmol/L de redução do LDL, sem significância estatística. Os tratamentos estabelecidos se associaram com redução de eventos cardiovasculares em cinco anos consistentes com os níveis de LDL atingidos, tendo uma redução de 1,5% para cada mmol/l nos estudos de prevenção primária e de 4,6% para cada mmol/l nos de prevenção secundária. Durante o Clube foram discutidos os seguintes pontos:

●     A análise conjunta de tratamentos heterogêneos (dieta, bypass ileal, ezetimibe, e sequestradores de ácidos biliares) não foi adequada;

●     Alguns destes tratamentos são pouco utilizados na prática clínica, como a realização de cirurgia de bypass ileal;

●     O ezetimibe foi avaliado em apenas um estudo grande e em associação com estatina;

●     Os inibidores do PCSK9 foram estudados apenas em pacientes de muito alto risco e em associação com estatinas;

Pílula do Clube: Devido à heterogeneidade do agrupamento realizado no estudo, não é possível dizer que cada tratamento avaliado é equivalente às estatinas.

Discutido no Clube de Revista de 07/11/2016.

Calcium Intake and Cardiovascular Disease Risk An Updated Systematic Review and Meta-analysis

Mei Chung, Alice M. Tang, Zhuxuan Fu, Ding Ding Wang, and Sydne Jennifer Newberry

Ann Intern Med 2016, 165(12):856-866. 

http://annals.org/aim/article/2571713/calcium-intake-cardiovascular-disease-risk-updated-systematic-review-meta-analysis

Trata-se de revisão sistemática com metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECR) e estudos observacionais prospectivos com o objetivo de avaliar os efeitos da ingestão de cálcio (dieta ou suplemento), isolado ou em combinação com vitamina D, no risco cardiovascular, em indivíduos saudáveis. Utilizou-se dados de artigos já selecionados em duas revisões sistemáticas prévias do mesmo grupo (2009 e 2014) e nova busca em bases de dados publicados a partir de 2009 até julho de 2016 foi realizada, com restrição de língua (apenas inglesa). A população dos estudos deveria ter menos de 20% de pacientes com doença cardiovascular diagnosticada como critério de inclusão; foram excluídos estudos feitos exclusivamente em gestantes, dialíticos e diabéticos. Foi conduzida uma análise de dose-resposta com metarregressão linear e não linear avaliando-se o risco cardiovascular nos grupos que ingeriam cálcio elementar > 1000 versus < 1000 mg/dia através dos programas SAS 9.3 e R 3.2.5. Foram identificados 8.196 estudos para análise de títulos e resumos, dos quais 63 foram avaliados na forma integral. Foram incluídos 4 ECR, perfazendo um total de 10 publicações (8 incluídos na nova busca e 2 das revisões prévias). Os autores optaram por não realizar metanálise desses estudos devido à heterogeneidade na descrição dos desfechos. Nenhum dos ECR tinha evento cardiovascular como desfecho primário e que o viés individual foi considerado baixo pelos autores. O estudo WHI avaliou 36.282 mulheres na pós-menopausa que receberam cálcio elementar 1000 mg + vitamina D 400 ui/dia vs. placebo por 7 anos, observando-se aumento do risco cardiovascular em 22% no grupo que iniciou o uso de cálcio no estudo. O RECORD avaliou 5.292 pacientes com fratura prévia, 85% deles mulheres com mais de 70 anos, que não apresentaram aumento do risco cardiovascular com cálcio elementar 1000 mg + vitamina D 800 ui/dia ou cálcio isolado vs. placebo após 3 anos. Os estudos CAIFOS e Auckland Calcium Study, não mostraram aumento do risco cardiovascular com suplementação de cálcio em doses inferiores aos estudos anteriores. Quanto aos estudos observacionais, foram incluídas 26 coortes e um caso-controle com pessoas de ambos os gêneros, 17 a 99 anos, n de 755 a 388.299, seguimento de 8 a 30 anos. Foi observada considerável variabilidade na descrição dos desfechos cardiovasculares entre os estudos e o risco de viés individual foi considerado baixo a moderado. Foram incluídos na metanálise 15 das 26 coortes, sendo divididas entre ingesta de cálcio total, cálcio na dieta e cálcio suplemento. Não se evidenciou aumento no risco de doença cardiovascular e morte cardíaca ou isquêmica com cálcio na dieta, suplemento ou total quando avaliados de forma conjunta. A análise de dose resposta foi feita apenas para os grupos cálcio na dieta e total e também não mostrou haver relação com o aumento do risco cardiovascular. Não houve diferença quanto à associação com os desfechos de acordo com a quantidade de ingestão de cálcio total. Contudo, um estudo mostrou aumento do risco cardíaco entre homens e mulheres que tinham ingesta maior (RR 1,10, IC95% 1,04-1,16 e RR 1,06, IC95% 1,0-1,14). Quando avaliado apenas cálcio suplemento, este mesmo estudo mostrou um aumento do risco cardiovascular ainda maior em homens (RR 1,20; IC95% 1,05-1,36). Outro estudo também mostrou aumento de mortalidade cardíaca com cálcio suplemento > 1000 mg/dia em homens (RR1,24; IC95% 1,0-1,53). Em contraste, um estudo feito apenas com mulheres mostrou redução risco e morte cardiovascular com suplementação de cálcio > 1000 mg/dia (RR 0,82; IC95% 0,74-0,92). Em relação ao risco para AVC, 20 estudos foram avaliados e também não mostraram relação de dose resposta entre a ingestão de cálcio e o aumento do risco. A análise estratificada mostrou resultados inconsistentes estre os estudos avaliados, porém um estudo mostrou aumento do risco de AVC em mulheres com cálcio suplemento > 1000 mg/dia (RR 1,13; IC95% 1,02 - 1.26). O estudo foi financiado por verba educacional irrestrita do National Osteoporosis Foundation através da Pfizer Consumer Healthcare. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Apesar de já existirem metanálises de ECR avaliando risco cardiovascular e ingestão de cálcio, os autores preferiram não metanalizar estes dados com a justificativa de os desfechos serem heterogêneos, o que pode ser uma limitação deste estudo;

·         Outras limitações foram a descrição dos resultados (confusa) e a inclusão apenas de estudos em inglês.

Pílula do clube: O risco cardiovascular parece não estar aumentado com a ingestão de cálcio em geral, porém alguns estudos observacionais mostraram aumento do risco com suplemento em doses maiores que 1000 mg/dia.

Discutido no Clube de Revista de 31/10/2016.

Is Butter Back? A Systematic Review and Meta-Analysis of Butter Consumption and Risk of Cardiovascular Disease, Diabetes, and Total Mortality

Laura Pimpin, Jason H. Y. Wu, Hila Haskelberg, Liana Del Gobbo, Dariush Mozaffarian

PLoS One 2016, 11(6):e0158118. 

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0158118

Trata-se de revisão sistemática com metanálise de estudos observacionais prospectivos com o objetivo de avaliar a associação entre o consumo de manteiga e desfechos clínicos relevantes em longo prazo (morte por todas as causas, eventos cardiovasculares – IAM e AVC – e incidência de diabetes). Foram incluídos na busca ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais publicados até 2015, em adultos. Foram critérios de exclusão: doenças terminais, seguimento/intervenção < 3 meses, consumo de manteiga não separado de outros laticínios ou gorduras e análise de efeito não ajustada. A qualidade dos estudos foi avaliada pela escala de Newcastle-Ottawa. Foi conduzida análise de dose-resposta (1 dose = 14g de manteiga = 1 colher de sopa). Viés de publicação foi aferido com escala visual e teste de Egger; foram feitos ajustes para estudos hipoteticamente faltantes. Participaram da análise final 9 publicações de alta qualidade, que incluíam 15 estudos de coorte, todos feitos na Europa e Estados Unidos. A população estudada foi que 636,000 indivíduos ou 6,5 milhões de pessoas-ano, idade de 44 a 71 anos. A ingestão de manteiga foi avaliada por questionário e variou entre 4,5g/dia (0,3 porção) e 46g/dia (3,2 porções) entre os estudos. Mortalidade global foi analisada em duas publicações (379.763 participantes e 28.271 mortes), com resultado de aumento em 1% do risco de óbito com o consumo de uma porção de manteiga ao dia (RR 1,0134; IC95% 1,0003-1,0266; P=0,045); e baixa heterogeneidade entre os estudos. O risco de eventos cardiovasculares (total e qualquer), de IAM isolado e de AVC isolado não foram maiores com o consumo de uma porção de manteiga ao dia. Em relação ao diabetes mellitus, houve redução em 4% no risco de sua incidência com o consumo de 14g de manteiga ao dia (RR 0,96; IC95% 0,93-0,99; P=0,021); os 4 estudos incluídos apresentaram baixa a moderada heterogeneidade entre si. A avaliação visual do funnel plot e o teste de Egger mostraram baixa evidência de assimetria ou presença de efeito de pequenos estudos para eventos cardiovasculares e diabetes; tal análise não pode ser feita para morte por todas as causas pelo pequeno número de estudos incluídos. Já a análise de Trim and Fill mostrou um estudo faltante para diabetes; caso adicionado, ainda assim se manteria redução significativa de 5% no risco de incidência de diabetes com o consumo de 1 porção de manteiga por dia (RR 0,95; IC95% 0,93-0,98; P=0,001). Portanto, o consumo da manteiga se associa com mortalidade geral, e não se associa com eventos cardiovasculares; além disso, se associa inversamente com incidência de diabetes. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Os resultados foram de pequena magnitude, além do viés de aferição (questionários) não poder ser excluído; não se podendo fazer recomendações sobre o consumo de manteiga, a favor ou contra, baseado nesse estudo;

·         A análise não foi estratificada para população com alto risco cardiovascular.

Pílula do clube: O consumo de manteiga apresenta pouca ou nenhuma associação com desfechos clínicos relevantes em longo prazo em uma população geral.

Discutido no Clube de Revista de 24/10/2016.