Comentário do Clube de Revista de 26/04/2011

Effect of metformin on cardiovascular events and mortality:

a meta-analysis of randomized clinical trials

C. Lamanna, M. Monami, N. Marchionni, E. Mannucci

Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 221–228, 2011

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x/abstract

Nesta revisão sistemática (RS) com metanálise, foi estudado o efeito da metformina na taxa de eventos cardiovasculares em pacientes com e sem DM. Para isso os autores utilizaram dados de 35 ensaios clínicos randomizados com duração maior ou igual a 52 semanas. Em relação à taxa de eventos cardiovasculares, não houve benefício do uso da metformina (OR 0,94; 0,82-1,07; p=0,34). Quando avaliados somente os estudos contra placebo, houve benefício do uso da metformina (OR 0,79; 0,64-0,98; p=0,03). Durante a discussão no Clube de Revista algumas limitações foram levantadas:

·         A descrição da busca realizada nas bases de dados foi deficiente e um número pequeno de estudos foi localizado, o que causou estranheza;

·         Não houve descrição adequada de como foram feitas as coletas de dados e de desfechos e estes últimos também não foram bem definidos;

·         Foram incluídos estudos com diferentes comparadores e diferentes usos da metformina, formando um conjunto com considerável heterogeneidade clínica.

Pílula do Clube: Os dados desta nova RS com metanálise sobre o efeito da metformina em desfechos cardiovasculares não altera o conhecimento atual ou as indicações de uso do medicamento.

Comentário do Clube de Revista de 19/04/2011

Efficacy and safety of topiramate on weight loss: a meta-analysis of randomized controlled trials

C. K. Kramer, C. B. Leitão, L. C. Pinto, L. H. Canani, M. J. Azevedo and J. L. Gross
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1467-789X.2010.00846.x/abstract

            Esta revisão sistemática (RS) com metanálise objetivou avaliar o uso de topiramato como tratamento para obesidade. Para isso foi realizada busca nas principais bases de dados disponíveis (Pubmed, Embase e Biblioteca Cochrane) e incluídos ensaios clínicos randomizados (ECR) que tivessem utilizado esse fármaco, apresentassem dados de peso corporal e efeitos adversos e com duração de seguimento maoir que 16 semanas. De um total de 2029 estudos identificados nas buscas, 10 ECRs foram incluídos. Como resultado principal, a RS mostrou que os pacientes tratados com topiramato apresentaram perda de peso adicional de 5,34 kg (IC 95% -6,12 a -4,56) quando comparados com os pacientes tratados com placebo. Os eventos adversos mais comuns foram parestesias, diminuição de paladar e alterações psicomotoras. Os seguintes pontos foram abordados na discussão de terça-feira:

• Os critérios e a realização da busca foram adequados e bem descritos;
• Os autores não descreveram os seus conflitos de interesse no artigo. O fato de não haver conflitos de interesse explicitamente com o fármaco estudado no presente estudo não desobriga a declaração de outros conflitos que podem levar a potenciais vieses;

Pílula do Clube: Topiramato pode ser útil no tratamento da obesidade, porém os efeitos adversos são potenciais limitantes de seu uso.

Comentário do Clube de Revista de 12/04/2011

Growth Hormone plus Childhood Low-Dose Estrogen in Turner’s Syndrome

Judith L. Ross, Charmian A. Quigley, B.S., Dachuang Cao, Penelope Feuillan, Karen Kowal, John J. Chipman, and Gordon B. Cutler.

N Engl J Med 2011;364:1230-42.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1005669

Neste ECR double-dummy controlado por placebo os investigadores estudaram o efeito do uso de hormônio do crescimento (GH) e estrógeno em dose ultra-baixa na altura final de meninas com síndrome de Turner. Para isso 149 meninas (5 a 12,5 anos) foram randomizadas em quatro grupos: placebo SC/placebo VO; GH/placebo VO; placebo SC/estrógeno dose muito baixa (25 ng/kg/dia dos 5 aos 8 anos e 50 ng/kg/dia até os 12 anos) VO; GH/estrógeno dose muito baixa. O desfecho primário era a altura na idade adulta, avaliado por intention to treat modificado e per protocol. Como resultado principal, o grupo GH quando comparado com o placebo apresentou ganho de 5 cm na altura final (P<0,001). Em relação ao estrógeno dose muito baixa, não houve ganho significativo de altura (2,1 cm; P=0,059). Durante a discussão do Clube de Revista, os seguintes pontos foram abordados:

·         Apesar da randomização parecer adequada na sua descrição, houve desequilíbrio entre os grupos em relação às variáveis idade cronológica e óssea, resultando em um viés conservador;

·         A dose e o esquema de administração do GH foram diferentes das usadas usualmente, resultando em uma dose mais baixa de GH;

·         A análise dos pacientes per protocol é extremamente limitada, pela grande quantidade de perdas, principalmente nos grupos que estavam usando placebo de GH (cerca de 50%);

·         O estudo não atingiu o número de pacientes planejado e juntamente com as perdas, este fato limita a conclusão em relação ao uso do estrógeno;

·         Não foram avaliados desfechos de qualidade de vida que são importantes no momento de decidir sobre o uso dessas intervenções.

Pílula do Clube: O estudo demonstrou que o GH parece ter um papel no ganho de altura de meninas com síndrome de Turner. Tendo em vistas as falhas metodológicas, o uso deste medicamento ainda deve ser individualizado e discutido com a paciente e familiares.

Comentário do Clube de Revista de 05/04/2011

Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabetes mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study

T. M. E. Davis, R. Ting, J. D. Best,  M. W. Donoghoe, P. L. Drury, D. R. Sullivan, A. J. Jenkins, R. L. O’Connell, M. J. Whiting, P. P. Glasziou, R. J. Simes, Y. A. Kesäniemi, V. J. Gebski, R. S. Scott, A. C. Keech,  on behalf of the FIELD Study investigators

Diabetologia (2011) 54:280–290

http://www.springerlink.com/content/93xl59t16q452253/

            O estudo FIELD foi um ECR que demonstrou que o uso de fibratos em pacientes com DM tipo 2 sem indicação do uso de estatinas não diminui a taxa de eventos coronarianos. Neste estudo foi observado que o uso deste medicamento levou à elevação da creatinina sérica. O artigo discutido no Clube de Revista foi uma reanálise do estudo original que teve como objetivo avaliar se esta elevação era sustentada e se levava à lesão renal. Para isso foram avaliados 661 dos pacientes do FIELD 6 semanas após a suspensão do fibrato. Como resultado principal o estudo mostrou que a creatinina sérica aumenta durante o uso do fenofibrato e que diminui com a sua suspensão. No entanto, a diminuição da função renal foi menor no grupo fenofibrato quando comparado com o grupo placebo. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram levantados:

• O aumento da creatinina sérica é discutível clinicamente (0,1 mg/mL);
• Em nenhum momento do estudo fica claro como os pacientes que participaram desta sub-análise de seguimento foram selecionados;
• Em relação a desfechos clinicamente significativos, os pacientes do grupo fenofibrato apresentaram taxa maior de duplicação do valor da creatinina (3,0% vs. 1,8%; p<0,001);
• No início do estudo FIELD, os pacientes com doença renal significativa (creatinina maior que 1,5 mg/mL) foram excluídos.

Pílula do Clube: o uso de fenofibrato em pacientes com DM tipo 2, conforme demonstrado no estudo FIELD original, não apresenta benefício na prevenção de eventos coronarianos. Desta forma, como o medicamento não tem indicação de uso, a avaliação de possível piora na função renal é irrelevante.

Comentário do Clube de Revista de 29/04/2011

Impact of growth hormone therapy on adult height of children with idiopathic short stature: systematic review

Annalisa Deodati, Stefano Cianfarani

BMJ 2011; 342:c7157

http://www.bmj.com/content/342/bmj.c7157.abstract

            Esta metanálise teve como objetivo avaliar o uso de hormônio do crescimento recombinante (GH) em pacientes com baixa estatura idiopática. Para isso foram incluídos 3 ensaios clínicos randomizados e 7 ensaios clínicos não randomizados com desfecho de altura final na idade adulta. O desfecho primário definido pelos autores foi diferença da altura entre o grupo placebo e o grupo GH na idade adulta. Como resultado principal, a diferença foi de 0,65 desvio padrão (cerca de 4 cm) nos estudos randomizados e 0,45 desvio padrão (cerca de 3 cm) nos estudos não randomizados. Durante a discussão de terça-feira, os seguintes pontos foram comentados:

·         Em concordância com as observações feitas pelos autores da metanálise, a evidência disponível sobre o tema é de baixa qualidade: 2 estudos foram classificados como de qualidade moderada e 8 estudos como qualidade baixa;

·         Analisando os gráficos de funnel plot, provavelmente há viés de publicação, uma vez que parece haver menos estudos negativos publicados;

·         O custo da intervenção, o desconforto, potenciais efeitos adversos e a pequena magnitude de benefício limitam o uso do GH neste cenário clínico.

Pílula do Clube: Apesar da baixa qualidade das evidências disponíveis, a metanálise atual demonstrou benefício pequeno sobre o crescimento em indivíduos com baixa estatura idiopática submetidos à terapia com GH.

Comentário do Clube de Revista de 22/03/2011

Randomized Study of Basal-Bolus Insulin Therapy in the Inpatient Management of PatientsWith Type 2 Diabetes Undergoing General Surgery (RABBIT 2 Surgery)

Guillermo E. Umpierrez, Dawn Smiley, Sol Jacobs, Limin Peng,

Angel Temponi, Patrick Mulligan, Denise Umpierrez,

Christopher Newton, Darin Olson, Monica Rizzo.

Diabetes Care 34:256–261, 2011

http://care.diabetesjournals.org/content/34/2/256.short

            Este ECR comparou duas estratégias de tratamento de pacientes diabéticos internados para realização de cirurgia não cardíaca: uso de insulina regular conforme glicemia capilar vs. uso de insulina basal e bolus (glargina e glulisina). Foram randomizados 211 pacientes internados para realização de cirurgia não cardíaca, nos quais não havia previsão de internação em unidade de cuidados intensivos, glicose 140-400 mg/dl, duração de DM>3 meses, idade 18-80 anos e tratamento com dieta, hipoglicemiantes orais ou insulina com dose diária < 0,4 UI/kg. Pacientes com história de cetoacidose diabética, insuficiência renal e doença hepática foram excluídos. A média diária da glicemia capilar (desfecho primário) foi menor no grupo que utilizou insulina basal e bolus quando comparada com o grupo que utilizou insulina conforme glicemia capilar: 157 ± 32 vs. 176 ± 44 mg/dL, p < 0,001. Houve menor taxa de complicações pós-operatórias (infeção de ferida operatória, pneumonia, bacteremia, insuficiência respiratória e insuficiência renal aguda) no grupo que utilizou insulina basal e bolus (8,6% vs. 24,3%; p = 0,003), principalmente às custas de redução de infecção de ferida operatória (2,9% vs. 10,3%; p = 0,05). Os comentários do Clube de Revista foram os seguintes:

·         Estudo bem desenhado, que fornece informações sobre a importância do controle glicêmico no DM em cenário clínico no qual ainda existem poucas evidências disponíveis;

·         Durante o estudo 12% dos pacientes que estavam utilizando o esquema de insulina conforme glicemia cruzaram para o grupo basal e bolus, resultando em viés conservador;

·         Idealmente, seria interessante haver um braço de basal e bolus com uso de insulinas humanas (NPH e regular), uma vez que já há evidência que estas são tão eficazes quanto os análogos em pacientes clínicos internados (Umpierrez et al. JCEM 2009; 94:564-69);

·       Não foram medidas taxas de hipoglicemias graves (que necessitassem de auxílio para resolução) e sim glicemias capilares menores que 70 mg/dL.

Pílula do Clube: o uso de esquema de insulina basal e bolus em pacientes com DM tipo 2 internados para realização de cirurgia não cardíaca determina melhor controle glicêmico e diminuição de complicações pós-operatórias (principalmente infecção de ferida operatória) quando comparado com o uso de insulina conforme glicemia capilar.

Comentário do Clube de Revista de 15/03/2011

Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria

in Type 2 Diabetes

Hermann Haller, Sadayoshi Ito, Joseph L. Izzo, Andrzej Januszewicz,

Shigehiro Katayama, Jan Menne, Albert Mimran, Ton J. Rabelink,

Eberhard Ritz, Luis M. Ruilope, Lars C. Rump and Giancarlo Viberti,

for the ROADMAP Trial Investigators*

            Neste ECR foi testada a hipótese conceitual de que o bloqueador do receptor da angiotensina, olmesartan, retardaria e diminuiria a microalbuminúria (MA) em pacientes com diabete melito do tipo 2 (DM2) sem MA. Foram randomizados 4449 pacientes com DM tipo 2, brancos, com idade entre 18-75 anos, que receberam olmesartan 40 mg por dia ou placebo. O desfecho primário foi o tempo até a identificação da MA. Os desfechos secundários foram várias combinações que incluíam desfechos cardiovasculares isolados e morte cardiovascular. Os pacientes foram seguidos por uma média de 3,2 anos. O resultado principal do estudo foi que a MA foi semelhante entre os grupos olmesartan e placebo (8,2 vs. 9,8%), com aumento do tempo até o aparecimento da MA nos pacientes do grupo olmesatan (722 vs. 576 dias; RC 0,77 com IC95% 0,62-0,92 e p=0,006). Os pacientes que receberam olmesartan tiveram, no entanto, aumento de mortalidade cardiovascular (0,7% vs. 0,1%; p=0,01) e aumento de eventos adversos. Os comentários do Clube de Revista foram os seguintes:

·        Não se justifica ECR deste porte para avaliação de desfecho primário intermediário (MA) ao invés de desfechos clínicos (doença renal terminal, morte, desfechos cardiovasculares);

·        A participação da indústria farmacêutica ocorreu em todas as fases do estudo;

·        Os pacientes estudados eram baixo risco cardiovascular, o que resultou em um número baixo de desfechos, reduzindo o poder do estudo.

Pílula do Clube: O uso de olmesartan (comparado com placebo) em pacientes DM2 hipertensos, sem MA retarda o desenvolvimento de MA, podendo, entretanto, estar associado a aumento de eventos cardiovasculares fatais.

Comentário do Clube de Revista de 01/03/2011

Real-Time Elastosonography: Useful Tool for Refining the Presurgical Diagnosis in Thyroid Nodules with Indeterminate or Nondiagnostic Cytology

T. Rago, M. Scutari, F. Santini, V. Loiacono, P. Piaggi, G. Di Coscio, F. Basolo, P. Berti, A. Pinchera, and P. Vitti

J. Clin. Endocrinol. Metab., Dec 2010; 95: 5274 - 5280

http://jcem.endojournals.org/cgi/content/abstract/95/12/5274

Este estudo avalia uma nova ferramenta diagnóstica para diferenciar nódulos de tireóide entre benignos e malignos. A elastosonografia (ou elastografia) permite avaliar, por ecografia, a consistência do nódulo e é realizada durante exame ecográfico por auxílio de um programa instalado no aparelho usual de ecografia. Os autores citam estudos anteriores que mostraram que escores de 4 ou 5 têm sensibilidade de 82-97% e especificidade de 96-100% para malignidade em nódulos de tireóide (Lyshchik et al. Radiology 2005: 202–11; Rago et al. JCEM 2007: 92:2917-22). No estudo atual foram selecionados somente pacientes com nódulos de tireóide e exame citológico com resultado indeterminado ou não diagnóstico. Como padrão ouro para o diagnóstico, foi escolhido o exame anatomopatológico. No total 195 nódulos foram avaliados, sendo 142 com exame citológico indeterminado e 53 não diagnósticos. Neste estudo foram agrupados os escores resultando em três: 1, 2 ou 3. O resultado principal, concordante com os trabalhos prévios, demonstrou que escores elevados (2 ou 3) na elastosonografia têm sensibilidade de 94,9% e especificidade de 90,3% para malignida. Os comentários dos participantes do Clube foram os seguintes:

·         Estudo bem desenhado, com avaliação do método no contexto clínico onde ele pode ser mais útil e com utilização de padrão ouro adequado;

·         Da mesma maneira dos trabalhos anteriores já citados, não houve realização do exame por mais de um examinador ou repetição do exame pelo mesmo examinador. Com isso, não temos dados sobre reprodutibilidade do exame.

Pílula do Clube: A elastosonografia parece ser um método promissor na avaliação dos nódulos de tireóide de uma maneira geral e também naqueles com citologia indeterminada e não diagnóstica. Entretanto, a falta de informação sobre a reprodutibilidade do exame limita a validade externa.

Comentário do Clube de Revista de 25/01/2011

Diabetes Control with Reciprocal Peer Support Versus Nurse Care Management - A Randomized Trial

Michele Heisler, Sandeep Vijan, Fatima Makki and John D. Piette

                                       Ann Intern Med. 2010;153:507-515.       

http://www.annals.org/content/153/8/507.abstract

       Este ECR testou a hipótese de que o suporte recíproco aos pares (RPS) é tão eficaz quanto o os cuidados de enfermagem em pacientes com diabete melito. Foram randomizados 244 pacientes de uma amostra inicial de 1699, sendo que destes 114 tinham dados para análise no grupo de cuidado pela enfermeira contra 117 do grupo RPS. O desfecho primário escolhido foi mudança na hemoglobina glicada (HbA1c) em 6 meses. O resultado principal demonstrou uma piora da média da HbA1c no grupo acompanhado pela enfermeira (7,93 para 8,22%; diferença de +0,29) e uma melhora no grupo RPS (8,02 para 7,73%; diferença de -0,29). A diferença entre os dois grupos foi significativa (0,58%, p=0,004).

       As seguintes limitações foram apontadas durante a discussão do artigo:

·         O estudo incluiu apenas homens

·         Sem análise que levasse em consideração a HbA1c basal.

·         Divergências em relação ao registro no clinical trials: critério de HbA1c na entrada do estudo (7,0 vs. 7,5%) e tempo de estudo (12 vs. 6 meses)

·         Ausência de grupo controle sem nenhuma intervenção

Pílula do Clube: o suporte recíproco aos pares parece ser, no mínimo, tão eficaz quanto o cuidado pela enfermeira em pacientes com diabete melito. As limitações do estudo não permitem afirmar que esta estratégia seja melhor.

Comentário do Clube de Revista de 18/01/2011

Frequent Monitoring of A1C During Pregnancy as a Treatment Tool to Guide Therapy

Lois Jovanovic, Hatice Savas, Manish Mehta, Angelina Trujillo, David J. Pettit

Diabetes Care 34:53–54, 2011

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2010/10/01/dc10-1455.abstract

Este estudo observacional de 24 pacientes com DM diagnosticado durante a gestação, avaliou o declínio da hemoglobina glicada (HbA1c) medida através de um teste laboratorial remoto (Point-of-Care test - POC). O resultado principal mostrado foi a queda da HbA1c nas pacientes tratadas. As seguintes observações foram feitas durante a discussão:

• O estudo não apresenta dados que permitam avaliar o desempenho da HbA1c na gestação, uma vez que apenas descreve os dados de um grupo pequeno de pacientes, sem nenhum tipo de comparação;
• A maioria das pacientes incluídas não apresentam, segundo a definição atual, diabetes gestacional (50% com diagnóstico no primeiro trimestre);
• Não há descrição do controle glicêmico avaliado por glicemia capilar ou venosa no estudo.

Pílula do Clube: Este estudo não agrega conhecimento em relação ao uso da HbA1c durante a gestação. Um ECR de estratégias de monitorização do tratamento do DM na gestação com HbA1c + glicemia capilar vs. glicemia capilar apenas, avaliando desfechos clínicos, é o estudo que pode responder a esta questão.

Comentário do Clube de Revista de 11/01/2011

Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk

for Coronary Heart Disease

Christopher P. Cannon, Sukrut Shah, Hayes M. Dansky, Michael Davidson, Eliot A. Brinton, Antonio M. Gotto, Michael Stepanavage, Sherry Xueyu Liu, Patrice Gibbons, Tanya B. Ashraf, Jennifer Zafarino, Yale Mitchel and Philip Barter  for the DEFINE Investigators*

N Engl J Med. 2010; 363 (25): 2406-15

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009744

            Este ECR avaliou o uso de anacetrapib, um inibidor da cholesteryl ester transfer protein (CETP), em pacientes com doença cardiovascular estabelecida (prevenção secundária) e pacientes de alto risco cardiovascular (>20%, escore de Framingham; prevenção primária) com LDL-colesterol < 100 mg/dL, HDL-colesterol < 60 mg/dL e adesão de pelo menos 75% na fase de run in . Foram randomizados 1623 pacientes para uso de 100 mg de anacetrapib ou placebo. Os resultados principais mostraram melhora do perfil lípidico (aumento do HDL e redução do LDL), sem aumento detectável de eventos cardiovasculares ou mortes com o uso de ancetrapib. As seguintes limitações foram apontadas na discussão de terça-feira:

• Uso de desfechos substitutos (níveis de lipoproteínas) ao invés de desfechos duros (eventos cardiovasculares) como desfechos primários;
• Análise estatística confusa (modelo Bayesiano) para justificar poder ao analisar eventos cardiovasculares. Este estudo mostrou proporção semelhante de aumento de mortalidade do estudo prévio com torcetrapib (40%, p=0,5 e 58%, p= 0,006 de aumento de mortalidade com anacetrapib e torcetrapib, respectivamente), porém não foi significativo com a análise estatística utilizada;
• 142 (17,6%) pacientes no grupo anacetrapib atingiram um LDL-colesterol<25 mg/dL, o que foi preliminarmente determinado pelos pesquisadores como indicativo de suspender a droga ativa. Embora haja um racional para esta conduta, a análise intention to treat empregada, inclui, por definição, estes pacientes na análise, o que falseia os resultados de segurança, já que 17,6% de pacientes em uso da droga não tomaram efetivamente a mesma. A análise per protocol poderia ter sido incluída adicionalmente, sanando esta duvida.
• Paradoxo do estudo: desenhado para mostrar que um medicamento que tem como objetivo diminuir mortalidade através da melhora do perfil lipídico na verdade não aumenta mortalidade!

Pílula do Clube: Anacetrapib aumenta HDL e reduz LDL. Entretanto, o efeito do medicamento sobre eventos cardiovasculares e mortalidade permanece desconhecido.