Comentário do Clube de Revista de 22/03/2011

Randomized Study of Basal-Bolus Insulin Therapy in the Inpatient Management of PatientsWith Type 2 Diabetes Undergoing General Surgery (RABBIT 2 Surgery)

Guillermo E. Umpierrez, Dawn Smiley, Sol Jacobs, Limin Peng,

Angel Temponi, Patrick Mulligan, Denise Umpierrez,

Christopher Newton, Darin Olson, Monica Rizzo.

Diabetes Care 34:256–261, 2011

http://care.diabetesjournals.org/content/34/2/256.short

            Este ECR comparou duas estratégias de tratamento de pacientes diabéticos internados para realização de cirurgia não cardíaca: uso de insulina regular conforme glicemia capilar vs. uso de insulina basal e bolus (glargina e glulisina). Foram randomizados 211 pacientes internados para realização de cirurgia não cardíaca, nos quais não havia previsão de internação em unidade de cuidados intensivos, glicose 140-400 mg/dl, duração de DM>3 meses, idade 18-80 anos e tratamento com dieta, hipoglicemiantes orais ou insulina com dose diária < 0,4 UI/kg. Pacientes com história de cetoacidose diabética, insuficiência renal e doença hepática foram excluídos. A média diária da glicemia capilar (desfecho primário) foi menor no grupo que utilizou insulina basal e bolus quando comparada com o grupo que utilizou insulina conforme glicemia capilar: 157 ± 32 vs. 176 ± 44 mg/dL, p < 0,001. Houve menor taxa de complicações pós-operatórias (infeção de ferida operatória, pneumonia, bacteremia, insuficiência respiratória e insuficiência renal aguda) no grupo que utilizou insulina basal e bolus (8,6% vs. 24,3%; p = 0,003), principalmente às custas de redução de infecção de ferida operatória (2,9% vs. 10,3%; p = 0,05). Os comentários do Clube de Revista foram os seguintes:

·         Estudo bem desenhado, que fornece informações sobre a importância do controle glicêmico no DM em cenário clínico no qual ainda existem poucas evidências disponíveis;

·         Durante o estudo 12% dos pacientes que estavam utilizando o esquema de insulina conforme glicemia cruzaram para o grupo basal e bolus, resultando em viés conservador;

·         Idealmente, seria interessante haver um braço de basal e bolus com uso de insulinas humanas (NPH e regular), uma vez que já há evidência que estas são tão eficazes quanto os análogos em pacientes clínicos internados (Umpierrez et al. JCEM 2009; 94:564-69);

·       Não foram medidas taxas de hipoglicemias graves (que necessitassem de auxílio para resolução) e sim glicemias capilares menores que 70 mg/dL.

Pílula do Clube: o uso de esquema de insulina basal e bolus em pacientes com DM tipo 2 internados para realização de cirurgia não cardíaca determina melhor controle glicêmico e diminuição de complicações pós-operatórias (principalmente infecção de ferida operatória) quando comparado com o uso de insulina conforme glicemia capilar.

Comentário do Clube de Revista de 15/03/2011

Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria

in Type 2 Diabetes

Hermann Haller, Sadayoshi Ito, Joseph L. Izzo, Andrzej Januszewicz,

Shigehiro Katayama, Jan Menne, Albert Mimran, Ton J. Rabelink,

Eberhard Ritz, Luis M. Ruilope, Lars C. Rump and Giancarlo Viberti,

for the ROADMAP Trial Investigators*

            Neste ECR foi testada a hipótese conceitual de que o bloqueador do receptor da angiotensina, olmesartan, retardaria e diminuiria a microalbuminúria (MA) em pacientes com diabete melito do tipo 2 (DM2) sem MA. Foram randomizados 4449 pacientes com DM tipo 2, brancos, com idade entre 18-75 anos, que receberam olmesartan 40 mg por dia ou placebo. O desfecho primário foi o tempo até a identificação da MA. Os desfechos secundários foram várias combinações que incluíam desfechos cardiovasculares isolados e morte cardiovascular. Os pacientes foram seguidos por uma média de 3,2 anos. O resultado principal do estudo foi que a MA foi semelhante entre os grupos olmesartan e placebo (8,2 vs. 9,8%), com aumento do tempo até o aparecimento da MA nos pacientes do grupo olmesatan (722 vs. 576 dias; RC 0,77 com IC95% 0,62-0,92 e p=0,006). Os pacientes que receberam olmesartan tiveram, no entanto, aumento de mortalidade cardiovascular (0,7% vs. 0,1%; p=0,01) e aumento de eventos adversos. Os comentários do Clube de Revista foram os seguintes:

·        Não se justifica ECR deste porte para avaliação de desfecho primário intermediário (MA) ao invés de desfechos clínicos (doença renal terminal, morte, desfechos cardiovasculares);

·        A participação da indústria farmacêutica ocorreu em todas as fases do estudo;

·        Os pacientes estudados eram baixo risco cardiovascular, o que resultou em um número baixo de desfechos, reduzindo o poder do estudo.

Pílula do Clube: O uso de olmesartan (comparado com placebo) em pacientes DM2 hipertensos, sem MA retarda o desenvolvimento de MA, podendo, entretanto, estar associado a aumento de eventos cardiovasculares fatais.

Comentário do Clube de Revista de 01/03/2011

Real-Time Elastosonography: Useful Tool for Refining the Presurgical Diagnosis in Thyroid Nodules with Indeterminate or Nondiagnostic Cytology

T. Rago, M. Scutari, F. Santini, V. Loiacono, P. Piaggi, G. Di Coscio, F. Basolo, P. Berti, A. Pinchera, and P. Vitti

J. Clin. Endocrinol. Metab., Dec 2010; 95: 5274 - 5280

http://jcem.endojournals.org/cgi/content/abstract/95/12/5274

Este estudo avalia uma nova ferramenta diagnóstica para diferenciar nódulos de tireóide entre benignos e malignos. A elastosonografia (ou elastografia) permite avaliar, por ecografia, a consistência do nódulo e é realizada durante exame ecográfico por auxílio de um programa instalado no aparelho usual de ecografia. Os autores citam estudos anteriores que mostraram que escores de 4 ou 5 têm sensibilidade de 82-97% e especificidade de 96-100% para malignidade em nódulos de tireóide (Lyshchik et al. Radiology 2005: 202–11; Rago et al. JCEM 2007: 92:2917-22). No estudo atual foram selecionados somente pacientes com nódulos de tireóide e exame citológico com resultado indeterminado ou não diagnóstico. Como padrão ouro para o diagnóstico, foi escolhido o exame anatomopatológico. No total 195 nódulos foram avaliados, sendo 142 com exame citológico indeterminado e 53 não diagnósticos. Neste estudo foram agrupados os escores resultando em três: 1, 2 ou 3. O resultado principal, concordante com os trabalhos prévios, demonstrou que escores elevados (2 ou 3) na elastosonografia têm sensibilidade de 94,9% e especificidade de 90,3% para malignida. Os comentários dos participantes do Clube foram os seguintes:

·         Estudo bem desenhado, com avaliação do método no contexto clínico onde ele pode ser mais útil e com utilização de padrão ouro adequado;

·         Da mesma maneira dos trabalhos anteriores já citados, não houve realização do exame por mais de um examinador ou repetição do exame pelo mesmo examinador. Com isso, não temos dados sobre reprodutibilidade do exame.

Pílula do Clube: A elastosonografia parece ser um método promissor na avaliação dos nódulos de tireóide de uma maneira geral e também naqueles com citologia indeterminada e não diagnóstica. Entretanto, a falta de informação sobre a reprodutibilidade do exame limita a validade externa.

Comentário do Clube de Revista de 25/01/2011

Diabetes Control with Reciprocal Peer Support Versus Nurse Care Management - A Randomized Trial

Michele Heisler, Sandeep Vijan, Fatima Makki and John D. Piette

                                       Ann Intern Med. 2010;153:507-515.       

http://www.annals.org/content/153/8/507.abstract

       Este ECR testou a hipótese de que o suporte recíproco aos pares (RPS) é tão eficaz quanto o os cuidados de enfermagem em pacientes com diabete melito. Foram randomizados 244 pacientes de uma amostra inicial de 1699, sendo que destes 114 tinham dados para análise no grupo de cuidado pela enfermeira contra 117 do grupo RPS. O desfecho primário escolhido foi mudança na hemoglobina glicada (HbA1c) em 6 meses. O resultado principal demonstrou uma piora da média da HbA1c no grupo acompanhado pela enfermeira (7,93 para 8,22%; diferença de +0,29) e uma melhora no grupo RPS (8,02 para 7,73%; diferença de -0,29). A diferença entre os dois grupos foi significativa (0,58%, p=0,004).

       As seguintes limitações foram apontadas durante a discussão do artigo:

·         O estudo incluiu apenas homens

·         Sem análise que levasse em consideração a HbA1c basal.

·         Divergências em relação ao registro no clinical trials: critério de HbA1c na entrada do estudo (7,0 vs. 7,5%) e tempo de estudo (12 vs. 6 meses)

·         Ausência de grupo controle sem nenhuma intervenção

Pílula do Clube: o suporte recíproco aos pares parece ser, no mínimo, tão eficaz quanto o cuidado pela enfermeira em pacientes com diabete melito. As limitações do estudo não permitem afirmar que esta estratégia seja melhor.

Comentário do Clube de Revista de 18/01/2011

Frequent Monitoring of A1C During Pregnancy as a Treatment Tool to Guide Therapy

Lois Jovanovic, Hatice Savas, Manish Mehta, Angelina Trujillo, David J. Pettit

Diabetes Care 34:53–54, 2011

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2010/10/01/dc10-1455.abstract

Este estudo observacional de 24 pacientes com DM diagnosticado durante a gestação, avaliou o declínio da hemoglobina glicada (HbA1c) medida através de um teste laboratorial remoto (Point-of-Care test - POC). O resultado principal mostrado foi a queda da HbA1c nas pacientes tratadas. As seguintes observações foram feitas durante a discussão:

• O estudo não apresenta dados que permitam avaliar o desempenho da HbA1c na gestação, uma vez que apenas descreve os dados de um grupo pequeno de pacientes, sem nenhum tipo de comparação;
• A maioria das pacientes incluídas não apresentam, segundo a definição atual, diabetes gestacional (50% com diagnóstico no primeiro trimestre);
• Não há descrição do controle glicêmico avaliado por glicemia capilar ou venosa no estudo.

Pílula do Clube: Este estudo não agrega conhecimento em relação ao uso da HbA1c durante a gestação. Um ECR de estratégias de monitorização do tratamento do DM na gestação com HbA1c + glicemia capilar vs. glicemia capilar apenas, avaliando desfechos clínicos, é o estudo que pode responder a esta questão.

Comentário do Clube de Revista de 11/01/2011

Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk

for Coronary Heart Disease

Christopher P. Cannon, Sukrut Shah, Hayes M. Dansky, Michael Davidson, Eliot A. Brinton, Antonio M. Gotto, Michael Stepanavage, Sherry Xueyu Liu, Patrice Gibbons, Tanya B. Ashraf, Jennifer Zafarino, Yale Mitchel and Philip Barter  for the DEFINE Investigators*

N Engl J Med. 2010; 363 (25): 2406-15

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009744

            Este ECR avaliou o uso de anacetrapib, um inibidor da cholesteryl ester transfer protein (CETP), em pacientes com doença cardiovascular estabelecida (prevenção secundária) e pacientes de alto risco cardiovascular (>20%, escore de Framingham; prevenção primária) com LDL-colesterol < 100 mg/dL, HDL-colesterol < 60 mg/dL e adesão de pelo menos 75% na fase de run in . Foram randomizados 1623 pacientes para uso de 100 mg de anacetrapib ou placebo. Os resultados principais mostraram melhora do perfil lípidico (aumento do HDL e redução do LDL), sem aumento detectável de eventos cardiovasculares ou mortes com o uso de ancetrapib. As seguintes limitações foram apontadas na discussão de terça-feira:

• Uso de desfechos substitutos (níveis de lipoproteínas) ao invés de desfechos duros (eventos cardiovasculares) como desfechos primários;
• Análise estatística confusa (modelo Bayesiano) para justificar poder ao analisar eventos cardiovasculares. Este estudo mostrou proporção semelhante de aumento de mortalidade do estudo prévio com torcetrapib (40%, p=0,5 e 58%, p= 0,006 de aumento de mortalidade com anacetrapib e torcetrapib, respectivamente), porém não foi significativo com a análise estatística utilizada;
• 142 (17,6%) pacientes no grupo anacetrapib atingiram um LDL-colesterol<25 mg/dL, o que foi preliminarmente determinado pelos pesquisadores como indicativo de suspender a droga ativa. Embora haja um racional para esta conduta, a análise intention to treat empregada, inclui, por definição, estes pacientes na análise, o que falseia os resultados de segurança, já que 17,6% de pacientes em uso da droga não tomaram efetivamente a mesma. A análise per protocol poderia ter sido incluída adicionalmente, sanando esta duvida.
• Paradoxo do estudo: desenhado para mostrar que um medicamento que tem como objetivo diminuir mortalidade através da melhora do perfil lipídico na verdade não aumenta mortalidade!

Pílula do Clube: Anacetrapib aumenta HDL e reduz LDL. Entretanto, o efeito do medicamento sobre eventos cardiovasculares e mortalidade permanece desconhecido.

Comentário do Clube de Revista de 21/12/2010

Effects of Evening vs Morning Levothyroxine Intake

A Randomized Double-blind Crossover Trial

Nienke Bolk, Theo J. Visser, Judy Nijman, Ineke J. Jongste, Jan G. P. Tijssen, Arie Berghout.

Arch Intern Med. 2010;170(22):1996-2003

http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/170/22/1996

            Este ECR duplo cego, randomizado e cruzado, abordou a questão do horário da administração da levotiroxina no tratamento do hipotireoidismo. Foram randomizados 105 pacientes, dos quais 90 tinham dados suficientes para análise. Os pacientes foram randomizados para receber levotiroxina antes do café da manhã ou antes de dormir. Com 3 meses de tratamento os dois grupos foram cruzados. Como resultados principais os autores apresentam uma queda média de 1,25 mUI/L no TSH dos pacientes que receberam levotiroxina à noite, bem como aumento dos níveis médios de T4 livre e T3 total. A qualidade de vida não foi diferente entre os grupos estudados.

            As seguintes limitações foram levantadas durante a discussão do Clube:

·        Não houve descrição do método de randomização e os grupos apresentaram algumas diferenças nas suas características basais.

·        Os resultados foram apresentados de forma confusa, tratando os dois grupos estudados como se fossem independentes, mas como todos os pacientes foram submetidos ao mesmo tratamento ao final dos seis meses, a interpretação dos dados ficou prejudicada.

·        Não houve avaliação de efeitos adversos ao longo do estudo.

·        As diferenças nos níveis hormonais podem ter ocorrido pela diferença entre a administração da levotiroxina e a dosagem hormonal, visto que as coletas sempre eram realizadas pela manhã (diferença de 24hs para quem tomava o medicamento de manhã e de 12hs para quem tomava à noite).

·        Estudo realizado em um único centro, com pacientes previamente controlados do hipotireoidismo.

·        Pílula do Clube: Apesar das limitações e dificuldades de interpretação dos dados deste ECR, a administração de levotiroxina à noite não parece ser inferior à administração pela manhã, podendo ser uma alternativa nos pacientes que apresentam dificuldades em aderir ao tratamento pelo horário da tomada.

Comentário do Clube de Revista de 14/12/2010

Glulisine Versus Human Regular Insulin in Combination With Glargine in

Noncritically Ill Hospitalized Patients With Type 2 Diabetes

A randomized double-blind study

Christian Meyer, Anna Boron, Elena Plummer, Marina Voltchenok,

Rosemarie Vedda

Diabetes Care 33:2496–2501, 2010

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2010/08/27/dc10-0957.abstract

Neste ECR os autores tiveram como objetivo comparar duas insulinas de ação rápida (regular e glulisina) em pacientes com diabete melito tipo 2 durante internação hospitalar. Como insulina basal, os dois grupos utilizaram a insulina glargina. O estudo foi conduzido em um hospital de veteranos e incluiu 180 pacientes, 88 randomizados para utilização de glulisina e 92 para regular. Como resultados principais, os dois grupos apresentaram taxas semelhantes de hipoglicemias (desfecho primário) e o grupo da insulina glulisina apresentou uma discreta melhora no controle glicêmico (glicemia média de 152,6 + 66,6 vs. 160,4 + 70,8 mg/dl; p < 0,0002). Durante a discussão na última terça-feira, diversas limitações do estudo foram apontadas:

• Interrupção do estudo antes do previsto pela demora na inclusão de pacientes. Com isso, a amostra estudada (n= 180) foi de 1/3 daquela calculada (n = 565 pacientes), portanto, sem poder para avaliar diferenças em taxas de hipoglicemias.
• Inclusão de novo desfecho primário: está registrado no Clinical Trials somente hipoglicemia (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00528918?term=NCT00528918&rank=1). Na publicação do artigo foi incluído como desfecho primário também a variável controle glicêmico.
• A diferença no controle glicêmico ocorreu apenas após o 4° dia de internação, momento em que o  número de pacientes diminui de forma importante e desproporcional entre os grupos, o que pode ter levado a diferença encontrada. 
• Não fica clara a razão para tendência de internação mais prolongada no grupo “insulina regular”, nem as razões pelas quais o controle glicêmico pré-almoço e pré-jantar foram melhores no grupo glulisina (o esperado seria melhor controle pós-prandial com a glulisina e pré-prandial com a regular);
• Não cegamento dos pacientes, pois as insulinas eram administradas em tempos diferentes em relação a refeição.

Pílula do clube: Considerando-se o controle de hiperglicemia hospitalar com insulina basal e dois tipos de insulinas de ação rápida (regular vs glulisina) não há diferença nas taxas de hipoglicemias. O benefício sobre o controle glicêmico é duvidoso, tendo em vista as limitações apontadas.

Comentário do Clube de Revista de 07/12/2010

Denosumab for Prevention of Fractures

 in Postmenopausal Women with Osteoporosis

Steven R. Cummings, Javier San Marti, Michael R. McClun, Ethel S. Siris, Richard Eastell, Ian R. Reid, Pierre Delmas, Holly B. Zoog, Matt Austin, Andrea Wang, Stepan Kutilek, Silvano Adami, Jose Zanchetta, Cesar Libanati, Suresh Siddhant, and Claus Christiansen, for the FREEDOM Trial

N Engl J Med 2009; 361:756-65

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0809493

            Este ECR abordou o uso do denosumab (um anticorpo monoclonal humano contra o RANK ligante) no tratamento de mulheres com osteoporose pós-menopausa. Foram incluídas 7868 mulheres com idade entre 60-90 anos (média 72 anos) e densitometria óssea com escore T em coluna lombar ou fêmur <-2,5 (média de -2,8 na coluna, sendo 25% com fratura prévia), e randomizadas para uso de placebo ou denosumab 60 mg de 6/6 meses por 3 anos. O desfecho primário foi definido como fratura vertebral diagnosticada em radiografia utilizando os critérios de Genant. Fraturas não-vertebrais e de fêmur foram estudadas como desfecho secundário. O desfecho primário foi menor no grupo tratamento (2,3%) quando comparado como o grupo placebo (7,2%); redução absoluta de risco (RAR) de 4,9%; P < 0,001. Em relação à fratura de quadril, o grupo tratamento teve uma incidência de 0,7% contra 1,2% do grupo placebo (RAR 0,5; NNT 200 em 3 anos; p = 0,04) e de fraturas não-vertebrais (RAR 1,5; NNT 66 em 3 anos; p = 0,01).

Durante a discussão no Clube, as seguintes limitações foram levantadas:

·         Não apresentação do fluxograma de entrada e saída dos pacientes do estudo e não descrição dos pacientes perdidos (conforme recomenda o CONSORT)

·         Uso de placebo como comparador em pacientes com indicação de tratamento (população de muito alto risco para fraturas)

·         Desfecho primário radiológico (com significância clínica discutível)

·         RAR pequena para desfechos clínicos

Pílula do Clube: Pacientes de muito alto risco para fraturas devem receber tratamento. Entretanto, este ECR não esclarece qual o benefício do denosumab (uma droga nova, sem perfil de segurança de longo prazo conhecido) sobre as alternativas já disponíveis.

Comentário do Clube de Revista de 30/11/2010

Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial

Study of the Eff ectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group

Lancet 2010; 376: 1658–69

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60310-8/abstract

            Este “novo” ensaio clínico (iniciado em 1998) compara duas doses de sinvastatina (20 mg vs. 80 mg) em uma população de muito alto risco (pacientes que haviam sofrido infarto agudo do miocárdio). Como resultado principal, o número de eventos vasculares maiores (desfecho primário) e mortalidade não foram menores no grupo que usou sinvastatina 80 mg. Já a taxa de eventos adversos (principalmente miopatia) foi 2600% maior no grupo que utilizou a dose de 80 mg. Diversas limitações foram apontadas durante o Clube:

·      Grande parte da população foi excluída antes da randomização na fase de run-in, sendo randomizada apenas ~15% da população originalmente convidada. Na fase de run-in eram excluídos os pacientes que apresentavam miopatia com uso de sinvastatina 20 mg

·      O braço comparador utilizou uma dose baixa de sinvastatina (20 mg), quando a dose mais estudada é a de 40 mg

·      Houve troca de desfecho primário durante a realização do estudo. O desfecho primário inicialmente foi definido como eventos coronarianos maiores (morte coronariana, infarto do miocárdio ou revascularização miocárdica) e foi trocado por eventos vasculares maiores (que adicionou ao desfecho anterior acidente vascular cerebral e outras revascularizações arteriais)

·      Não há descrição dos dados basais dos pacientes (tabela 1)

·      Viés de cointervenção, já que 25% dos pacientes randomizados para o grupo de sinvastatina 20 mg utilizaram alguma outra estatina no decorrer do estudo

·      Viés de interpretação: a discussão e conclusões incluem sugestão de utilização de medicamentos que não foram estudados

Pílula do Clube: em uma população de muito alto risco, o uso das doses de 20 mg  e 80 mg de sinvastatina teve efetividade semelhante na redução de eventos vasculares.

Comentário do Clube de Revista de 23/11/2010

Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Clifford J Bailey, Jorge L Gross, Anne Pieters, Arnaud Bastien, James F List

Lancet 2010; 375: 2223–33

www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60407-2/abstract

            Este ECR estuda o dapagliflozina, um inibidor do transportador de glicose no túbulo renal para o tratamento da hiperglicemia em pacientes com DM tipo 2 não controlados somente com metformina. Como resultado, ao final de 24 semanas, os pacientes apresentaram um efeito discreto na melhora do controle glicêmico: redução absoluta na HbA1c de 0,3% no grupo placebo; 0,67% no grupo dapagliflozina 2,5 mg; 0,70% dapagliflozina 5 mg e 0,84% dapagliflozina10 mg (redução no ΔHbA1c de dapaglifozina vs placebo de ~0,4% - estatisticamente significativo, clinicamente pouco relevante). Durante a discussão algumas limitações foram levantadas:

·      Infecções urinárias não confirmadas por culturas; ocorrência não estratificada por sexo;

·      Desfecho primário utilizado é desfecho substituto (HbA1c);

·      Seguimento curto para avaliação de efetividade e segurança;

·      Ausência de um braço com droga ativa a ser comparada à dapagliflozina (ex. sulfoniluréia) diretamente como segunda droga no tratamento do DM;

·      Patrocínio da indústria farmacêutica responsável pela fabricação do medicamento em todas as fases do estudo, desde o seu desenho até a publicação do artigo;

·      Pelas razões acima o estudo foi considerado um estudo “pré-clínico”, havendo necessidade de estudo de longa duração, contra droga ativa, com desfechos clínicos (para efetividade e segurança).